首页 > 文章详情

十邑论坛第301期｜聚焦ASCO最新研究，探讨EGFR晚期肺癌一线治疗策略

07月01日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】持续为您带来ASCO前沿研究解读。本期论坛聚焦2025年ASCO年会上一场关于EGFR转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的精彩辩论。来自罗马大学生物医学校区的Alessio Cortellini博士带来了题为“艰难的选择：EGFR转移性非小细胞肺癌一线治疗的困境”的报告。针对这一前沿议题，【肿瘤资讯】特邀特邀泉州市第一医院洪燕妮教授进行深入解读，为临床实践提供宝贵洞见。

洪燕妮解读

00:00

洪燕妮

副主任医师

泉州市第一医院肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员

一线联合治疗：是否适用于所有患者？

在EGFR转移性NSCLC的一线治疗中，是否应普遍采用联合治疗方案是当前临床关注的焦点。洪燕妮教授指出，答案是肯定的，其核心在于最大化患者的早期疗效，从而避免患者在后续治疗线上的流失。肺癌作为一种侵袭性极强的疾病，若从一开始就规划治疗顺序，可能导致患者在不同治疗阶段失去接受有效治疗的机会。

回顾既往的TKI里程碑式临床研究，如IPASS、NEJ002、WJTOG43405、EURTAC、OPTIMAL、LUX-Lung 3/6和FLAURA等，即使在严格控制的临床试验环境下，仍有12%-40%的患者在治疗进展后未能接受二线治疗。

图片1.png

这一现象在联合治疗研究中同样存在。例如，在MARIPOSA研究中，停药并出现病情进展的患者中，两组（联合组和单药组）各有约25%的患者未能接受二线治疗。而在FLAURA2研究中，停药患者中联合治疗组高达54%、单药治疗组40%的患者未能接受二线治疗。这些数据清晰地表明，若不预先使用联合治疗方案，将面临约1/3的患者无法接受最有效治疗的风险，从而影响患者的总体生存率（OS）。

图片2.png

患者选择：亚组分析的局限性

关于是否应为少数特定人群在一线治疗时选择联合治疗方案，洪燕妮教授给出了否定的答案。她强调，目前用于选择强化治疗的负面预后因素，如TP53突变、基线ctDNA状态、中枢神经系统（CNS）转移和肝转移，更多是预后指标而非预测指标。

TP53共突变：TP53共突变在EGFR+ NSCLC患者中普遍存在，真实世界研究显示其发生率高达40%-68.8%。多项研究表明，TP53突变是一个强有力的预后指标，而非预测指标，与更差的疾病进展风险相关。

图片3.png

ctDNA基线状态：基线ctDNA阳性同样是一个强有力的预后指标，而非预测指标。在FLAURA、MARIPOSA和FLAURA2研究中，基线ctDNA阳性患者的比例约为50%。尽管ctDNA状态对预后有显著影响，但试验组与对照组的治疗效果差异在ctDNA阳性或阴性亚组中并未显示出显著的交互作用。

图片4.png

CNS转移：真实世界中，EGFR+ NSCLC患者基线CNS转移的患病率为17%-40%（MARIPOSA和FLAURA2研究中约40%）。虽然奥希替尼对颅内病灶有良好疗效（缓解率超过70%），但联合治疗可能对颅内病灶的长期控制更有价值。MARIPOSA和FLAURA2研究的颅内PFS曲线显示，联合治疗组的获益有所延迟，尽管尚未达到统计学显著性。

图片5.png

洪燕妮教授强调，这些亚组分析多为探索性，且并非适用于所有随机人群，因此在临床实践中将其作为决策依据存在风险。即使在没有这些负面特征的患者中（如TP53野生型、ctDNA阴性、无CNS或肝转移），联合治疗方案也比奥希替尼单药治疗显示出优势。这意味着，对于预后良好的患者，若不选择联合治疗，可能导致治疗不足。

毒性管理与长期可行性

联合治疗的毒性是临床医生关注的重点。洪燕妮教授指出，毒性反应往往在治疗早期（如前4个月）更为显著，随后会随着时间的推移而下降。MARIPOSA研究数据显示，毒性在初期显著，4个月后明显下降。此外，早期剂量中断并不会影响临床结果，有剂量中断组和无剂量中断组的中位PFS分别为27.5个月和25.7个月。

图片6.png

对于FLAURA2研究，毒性发生率也呈下降趋势，尤其在培美曲塞逐渐停药后，安全性恢复到与奥希替尼单药治疗相似的水平。在患者间疗效改善方面，预防性方案的开发和实施显著降低了关键毒性的发生率，例如针对皮肤毒性的COCOON方案、针对输液相关反应的类固醇术前用药，以及针对血栓栓塞事件的预防性抗凝治疗。皮下注射埃万妥单抗也显著减少了输液相关反应，并且在III期PALOMA-3研究中显示出总生存期获益的趋势。这些进展表明，通过合理的管理和适应，联合治疗的长期耐受性是可行的。

重新审视生存指标：RMST的价值

随着EGFR+ NSCLC患者疾病轨迹的延长，传统的Cox回归比例风险假设可能不再完全适用，尤其是在生存曲线出现延迟分离的情况下。洪燕妮教授提出，需要重新思考生存指标，采用限制平均生存时间（RMST）分析等替代方法来评估随时间变化的生存获益。

RMST通过测量两条生存曲线下面积的差异（AUC增量）来估算特定时间点之间的生存差异，无需满足比例风险假设。对MARIPOSA研究（随访0-42个月）的RMST分析显示，AUC增量随时间逐渐增加，在42个月时达到统计学显著性。这表明，联合治疗的生存获益可能随着时间的延长而愈发显著。FLAURA2研究（随访0-36个月）的RMST分析也显示AUC增量随时间增加的趋势，尽管尚未达到统计学显著性，但增量图显示后期生存增益呈现急剧上升的轨迹。

图片7.png

图片8.png

联合治疗对疾病分子学特征的影响

联合治疗不仅延长了患者的生存期，还可能改变疾病的分子耐药机制。

MARIPOSA研究：联合治疗组（Amivantamab+Lazertinib）的耐药机制在性质和数量上均显示出较低的复杂性。与奥希替尼单药组相比，试验组的MET扩增和EGFR继发性耐药突变（如C797S、L718X、G724X）发生率更低。同时，具有两种或以上潜在耐药机制的患者比例也显著降低（42.6% vs 27.8%）。这初步表明，一线Amivantamab+Lazertinib正在改变获得性耐药的生物学特征，并有效抑制由EGFR和MET通路改变导致的耐药。

FLAURA2研究：联合治疗组与对照组在耐药机制性质上大致相似，但在耐药基因突变数量上，试验组具有一种以上耐药基因突变的患者比例更低（36% VS 60%）。

这些数据提示，联合治疗可能通过影响耐药机制的演变，为患者带来更持久的临床获益。

总结与展望

洪燕妮教授总结道，在EGFR+ NSCLC的一线治疗中，最大化疗效至关重要，以避免患者在后续治疗线上的流失。虽然存在预后不良的亚组，但这不应成为对预后良好患者降级治疗的理由。联合治疗的毒性在早期可能较为显著，但通过患者自身和患者间的适应性调整，可以实现更好的长期耐受性。此外，采用RMST等新的生存指标有助于更全面地评估联合治疗带来的长期生存获益。

责任编辑：古木
排版编辑：xiaodong

07月02日

阚随随

安阳市肿瘤医院 | 肿瘤内科

早期剂量中断并不会影响临床结果，有剂量中断组和无剂量中断组的中位PFS分别为27.5个月和25.7个月。