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CLDN18.2微课堂 | 国风教授解读佐妥昔单抗从基础研究到临床转化的研发之旅

07月15日

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整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Claudin18.2 (CLDN18.2) 是胃癌领域极具前景的新兴靶点，其高度特异性的表达模式（正常组织局限，胃癌高表达且原发/转移灶一致）为靶向治疗奠定了基石。佐妥昔单抗的成功研发是一个关键里程碑，基于两项Ⅲ期研究SPOTLIGHT和GLOW的结果，该药已在全球多个国家获批上市。

本期，【肿瘤资讯】特别邀请到了南京医科大学附属苏州医院肿瘤内科的国风教授，为我们系统梳理Claudin18.2从基础研究到临床转化的完整旅程，并展望未来方向，为优化胃癌诊疗提供参考。

本期特邀专家——国风教授

国风教授

南京医科大学附属苏州医院

肿瘤内科科主任
教授、博士生导师
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会副主任委员
江苏省医学会肿瘤学分会委员，胃肠肿瘤学组成员
江苏省医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会副主任委员
江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会专委会委员
江苏省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常务委员
江苏省抗癌协会化疗专业委员会委员
江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专委会常务委员
苏州医学会肿瘤学分会副主任委员，苏州市中西医结合学会肿瘤专业委员会副主任委员，苏州市抗癌协会理事会常务理事，苏州市监外执行组织诊断与鉴别、复核工作专家，苏州市欧美同学会生命健康分会委员
江苏省333高层次人才工程培养对象，江苏省卫生拔尖人才，首批苏州市姑苏卫生重点人才（肿瘤学）

Claudin18.2的发现与生物学特性

Claudin蛋白家族的发现可追溯至20世纪末。1991年，Margaret团队首次从大鼠前列腺腹侧上皮细胞中分离出一种新的蛋白序列RVP.1（后被命名为Claudin3）[1,2]。随后几年，科学家们陆续发现了Claudin11（最初称为OSP）和Claudin5（最初称为TMVCF）等家族成员[3-6]。1998年，Mikio Furuse和Shoichiro Tsukita等人在鼠的单层上皮细胞的紧密连接处发现了能与闭锁小带蛋白1（ZO-1）相互作用的Claudin1和Claudin2蛋白，正式揭开了Claudin蛋白家族的面纱[7]。

2001年，Tomoaki Niimi等分离并表征了Claudin基因家族的重要新成员——Claudin18[8]。该基因位于3q22染色体上，长约35kb，包括6个外显子和5个内含子，已鉴定出2种剪接异构体：Claudin18.1和Claudin18.2。其中，Claudin18.2编码长度为264个氨基酸的细胞表面蛋白，分子量约为27kDa，具有2个胞外环、4个跨膜结构域和2个胞质结构域[9]。

Claudin18.2在正常组织中仅表达于胃黏膜分化的上皮细胞，在其他健康组织中几乎不表达。在正常胃黏膜中，Claudin18.2通常埋在细胞间紧密连接处，难以被抗体识别。然而在恶性转化过程中，肿瘤细胞的紧密连接结构被破坏，Claudin18.2表位暴露，且其基因异常激活，使Claudin18.2在特定肿瘤组织中高度选择性地稳定表达，尤其是在胃癌和胃食管交界处（G/GEJ）腺癌中[10]。据统计，约38%的G/GEJ腺癌患者中有≥75%的肿瘤细胞呈中等（2+）至强阳性（3+）的膜染色[11]。值得注意的是，在恶性转化过程中，Claudin18.2常保留表达，且可能在胃腺癌的淋巴结转移以及其他远处转移部位中表达。研究显示，原发肿瘤病灶和转移灶之间Claudin18.2表达具有高度一致性[12]，这为靶向治疗提供了理论基础。

Claudin18.2靶向治疗的临床研发历程

早期临床研究

佐妥昔单抗（Zolbetuximab，IMAB362）是一种靶向Claudin18.2的单克隆抗体，能选择性结合表达Claudin18.2的细胞，进而通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）双重机制清除Claudin18.2阳性细胞。

Ⅰ期FIM[13]剂量递增研究为佐妥昔单抗治疗晚期G/GEJ腺癌患者的安全性提供了数据支持。

Ⅱ期MONO研究[14]评估了佐妥昔单抗单药治疗复发或难治性局部晚期或转移性Claudin18.2阳性（≥50%肿瘤细胞中Claudin18.2膜染色强度为2+/3+）G/GEJ腺癌患者的疗效和安全性。结果显示，在Claudin18.2≥70%的全分析集（FAS）人群中，客观缓解率（ORR）为14%，且这4例部分缓解（PR）患者的≥70%肿瘤细胞中Claudin18.2膜染色强度为2+/3+，提示Claudin18.2表达与治疗获益可能存在相关性。安全性方面，96%的患者报告了治疗期间不良事件（TEAE），但大多数为1或2级，主要包括恶心、呕吐、疲乏和食欲下降。

Ⅱ期FAST研究[15]则评估了佐妥昔单抗联合EOX（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）方案一线治疗Claudin18.2阳性（≥40%肿瘤细胞膜染色强度为2+/3+）晚期G/GEJ或食管腺癌患者的疗效。结果显示，与单纯化疗相比，联合治疗组疾病进展或死亡风险降低56%（HR=0.44，P<0.0005），死亡风险降低45%（HR=0.55，P<0.0005），证实了靶向Claudin18.2联合化疗的临床价值。亚组分析显示，佐妥昔单抗联合化疗对Claudin18.2高表达（≥70%肿瘤细胞膜染色强度为2+/3+）患者获益更优：疾病进展或死亡风险降低62%（HR=0.38，P<0.0005），死亡风险降低50%（HR=0.50，P<0.0005）。

Ⅱ期ILUSTRO研究[16]进一步探索了佐妥昔单抗单药或联合策略在Claudin18.2阳性晚期G/GEJ腺癌不同治疗线数中的应用。其一线治疗队列（队列2：佐妥昔单抗联合mFOLFOX6）结果尤为关键：在未经治疗的Claudin18.2高表达（≥75%肿瘤细胞膜染色强度为2+/3+）晚期G/GEJ腺癌患者中，观察到71.4%的客观缓解率（ORR）和 100%的疾病控制率（DCR），中位无进展生存期（PFS）达17.81个月，且耐受性良好。这些积极数据强有力地支持了佐妥昔单抗联合化疗（mFOLFOX6）作为一线治疗方案的潜力，并为后续III期研究的设计提供了重要依据。

关键性Ⅲ期研究

基于早期研究的积极结果，两项全球多中心Ⅲ期研究——SPOTLIGHT和GLOW几乎同期开展，进一步验证了佐妥昔单抗联合化疗的疗效和安全性。

SPOTLIGHT研究[11]评估了佐妥昔单抗+mFOLFOX6（改良亚叶酸+氟尿嘧啶+奥沙利铂方案）一线治疗Claudin18.2阳性、HER2阴性局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌的疗效。结果显示，联合治疗组中位PFS显著延长（10.6个月 vs 8.7个月），疾病进展或死亡风险降低25%（HR=0.75，P=0.0066）。更重要的是，中位总生存期（OS）突破一年半，长达18.2个月，显著优于对照组（15.5个月）。

GLOW研究[17]则评估了佐妥昔单抗+CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂方案）的疗效，结果显示联合治疗组中位PFS为8.21个月，较对照组（6.80个月）显著延长（HR=0.687，P=0.0007），疾病进展或死亡风险降低31%。中位OS也显著延长（14.4个月 vs 12.2个月），死亡风险降低23%（HR=0.771，P=0.0118）。

2024年ESMO大会公布的SPOTLIGHT和GLOW研究合并分析结果进一步证实了佐妥昔单抗的临床价值。数据显示，联合治疗组疾病进展或死亡风险降低29%（HR=0.71），死亡风险降低23%（HR=0.77）。中位PFS和中位OS分别为9.2个月和16.4个月，显著优于对照组的8.2个月和13.7个月。随访至第36个月时，联合治疗组的获益人群比例仍约为对照组的2倍。安全性方面，佐妥昔单抗联合化疗组整体耐受性良好，不良反应可控可管理。最常见的治疗相关不良事件为恶心和呕吐，多数为1~2级。该结果于ESMO大会公布当天同步发表于《新英格兰医学杂志》[18]。

基于这些突破性成果，佐妥昔单抗已在日本、英国、欧盟、韩国、美国和中国获批上市，为晚期胃癌患者带来了一线治疗新选择。

未来展望

尽管佐妥昔单抗已成功验证了靶向Claudin18.2的临床获益，但科学探索的脚步并未停歇。目前，针对Claudin18.2的新疗法研发正如火如荼，主要包括单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）和CAR-T四大方向。这其中，佐妥昔单抗仍是领跑先锋。

Claudin18.2靶向联合策略的探索也在不断进行，早期临床研究已显示出令人鼓舞的结果。例如，TranStar102研究的队列G数据显示，靶向Claudin18.2的单抗TST001联合CAPOX和纳武利尤单抗一线治疗G/GEJ癌患者（无论PD-L1表达）显示出良好的抗肿瘤活性，尤其是在Claudin18.2高/中表达患者中[19]。基于此，全球Ⅲ期关键性研究TranStar301即将启动。

结语

从基础研究到临床转化，Claudin18.2的研发历程堪称肿瘤靶向治疗的成功典范。佐妥昔单抗的获批上市标志着胃癌治疗进入了精准靶向新时代，为患者带来了新的生存希望。未来，随着对Claudin18.2生物学特性认识的深入和治疗策略的不断创新，这一靶点有望在更广泛的肿瘤类型中发挥治疗价值，造福更多患者。科学探索永无止境，靶向Claudin18.2的研发之旅仍在继续，期待更多突破性成果的涌现。

参考文献

[1] Briehl MM, Miesfeld RL. Isolation and characterization of transcripts induced by androgen withdrawal and apoptotic cell death in the rat ventral prostate. Mol Endocrinol. 1991;5(10):1381-1388.
[2] Long H, Crean CD, Lee WH, et al Gabig TG. Expression of Clostridium perfringens enterotoxin receptors claudin-3 and claudin-4 in prostate cancer epithelium. Cancer Res. 2001;61(21):7878-7881.
[3] Bronstein JM, Popper P, Micevych PE, et al. Isolation and characterization of a novel oligodendrocyte-specific protein. Neurology. 1996;47(3):772-778.
[4] Yamada NO, Heishima K, Akao Y, et al. Extracellular Vesicles Containing MicroRNA-92a-3p Facilitate Partial Endothelial-Mesenchymal Transition and Angiogenesis in Endothelial Cells. Int J Mol Sci. 2019;20(18):4406.
[5] Sirotkin H, Morrow B, Saint-Jore B, et al. Identification, characterization, and precise mapping of a human gene encoding a novel membrane-spanning protein from the 22q11 region deleted in velo-cardio-facial syndrome. Genomics. 1997;42(2):245-251.
[6] Morita K, Sasaki H, Furuse M, et al. Endothelial claudin: claudin-5/TMVCF constitutes tight junction strands in endothelial cells. J Cell Biol. 1999;147(1):185-194.
[7] Furuse M, Fujita K, Hiiragi T, et al. Claudin-1 and -2: novel integral membrane proteins localizing at tight junctions with no sequence similarity to occludin. J Cell Biol. 1998;141(7):1539-1550.
[8] Niimi T, Nagashima K, Ward JM, et al. claudin-18, a novel downstream target gene for the T/EBP/NKX2.1 homeodomain transcription factor, encodes lung- and stomach-specific isoforms through alternative splicing. Mol Cell Biol. 2001;21(21):7380-7390.
[9] Nakayama I, Qi C, Chen Y, et al. Claudin 18.2 as a novel therapeutic target. Nat Rev Clin Oncol. 2024;21(5):354-369.
[10] Sahin U, Koslowski M, Dhaene K, et al. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development. Clin Cancer Res. 2008;14(23):7624-7634.
[11] Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10389):1655-1668.
[12] Rohde C, Yamaguchi R, Mukhina S, et al. Comparison of Claudin 18.2 expression in primary tumors and lymph node metastases in Japanese patients with gastric adenocarcinoma. Jpn J Clin Oncol. 2019;49(9):870-876.
[13] Sahin U, Schuler M, Richly H, et al. A phase I dose-escalation study of IMAB362 (Zolbetuximab) in patients with advanced gastric and gastro-oesophageal junction cancer. Eur J Cancer. 2018;100:17-26.
[14] Schuler MH, Zvirbule Z, Lordick F, et al. Safety, tolerability, and efficacy of the first-in-class antibody IMAB362 targeting claudin 18.2 in patients with metastatic gastroesophageal adenocarcinomas. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4080).
[15] Al-Batran SE, Schuler MH, Zvirbule Z, et al. FAST: An international, multicenter, randomized, phase II trial of epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine (EOX) with or without IMAB362, a first-in-class anti-CLDN18.2 antibody, as first-line therapy in patients with advanced CLDN18.2+ gastric and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr LBA4001).
[16] Klempner SJ, Lee KW, Metges JP, et al. Phase 2 study of zolbetuximab plus mFOLFOX6 in claudin 18.2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (G/GEJ): ILUSTRO cohort 2. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr e16063).
[17] Shah MA, Shitara K, Ajani JA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023;29(8):2133-2141.
[18] Shitara K, Shah MA, Lordick F, et al. Zolbetuximab in Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. N Engl J Med. 2024;391(12):1159-1162.
[19] Zhang XT, Guo ZQ, Zhang JD, et al. First-line osemitamab (TST001) plus nivolumab and capox for advanced g/GEJ cancer (TranStar102): Results of cohort G from a phase I/IIa study. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4048).

本文由安斯泰来提供，仅供医疗卫生等专业人士参考
审批编号：MAT-CN-VYL-2025-00192