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十邑论坛第299期 | 精准肿瘤学：引领转移性结直肠癌一线治疗新范式

06月17日

来源：肿瘤资讯

福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期十邑论坛带来的是来自Niguarda癌症中心的Andrea Sartore-Bianchi教授在ASCO 大会分享的关于转移性结直肠癌精准治疗进展的研究结果。【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究解读。

苏丽玉解读

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苏丽玉

福建省肿瘤医院

福建省肿瘤医院腹部内科
中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会委员
福建省抗癌协会癌痛专委会秘书
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会秘书

转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗正从单纯化疗向靶向联合治疗演变。早期EGFR抑制剂的应用基于免疫组化，而RAS突变筛查的出现则真正推动了精准肿瘤学在mCRC领域的进展，显著提升了疗效，使靶向药物得以更早应用于一线。研究表明，必须根据组织学和分子特征制定个体化治疗策略以最大化疗效，特别是对于BRAF或KRAS G12C等非特异性靶点，常需联合EGFR抑制剂。无论是靶向还是免疫治疗，分子筛选都是成功的关键前提。在免疫治疗领域，错配修复缺陷是PD-1抑制剂进入一线治疗的核心标准，并正向双免疫检查点抑制剂策略发展。

BREAKWATER研究：BRAF V600E突变型mCRC的新标准

BREAKWATER研究是一项开放标签、全球性、随机 III 期研究，旨在比较康奈非尼联合西妥昔单抗组（EC），EC+mFOLFOX6 联合治疗组及标准治疗组（SOC，即化疗联合贝伐珠单抗）的效果（图1）。

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图1. BREAKWATER研究设计

在主要终点PFS方面，EC + mFOLFOX6 组的 PFS 显著优于标准治疗组，中位 PFS 分别为 12.8 个月和 7.1 个月（HR=0.53；95%CI，0.41~0.68；P< 0.001）延长了近6个月。在客观缓解率（ORR）方面，EC + mFOLFOX6 联合治疗组的 ORR 为 65.7%（95% CI，59.4~71.4），优于标准治疗组的 37.4%（95% CI，31.6~43.7）（图2）。

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图2. BREAKWATER研究PFS和ORR结果

在OS方面，EC + mFOLFOX6 组 OS 显著优于标准治疗组（中位 OS：30.3 个月 vs. 15.1 个月；HR=0.49；95%CI，0.38~0.63；P<0.001），优于以往推荐方案中该类患者的生存期（图3）。

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图3. BREAKWATER研究OS结果

安全性方面，虽然EC + mFOLFOX6 组出现了预期的额外毒性，但这主要反映了治疗有效性更高、患者治疗时间延长所带来的副作用增加。此外，BRAF抑制剂本身的副作用（如关节痛、皮疹）也被观察到，但总体可控，且化疗剂量的减少或停药并无明显上升，表明耐受性良好（图4）。

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图4. BREAKWATER研究安全性结果

在外部有效性方面，该研究允许多样化的标准治疗方案，反映了真实的临床实践。研究排除了MSI-H患者，这也与临床常规一致，因为MSI-H合并BRAF突变通常优先选择免疫治疗。目前针对该人群的II期研究正在进行中，将提供进一步的临床证据。因此，对于BRAF V600E突变型mCRC的一线治疗，EC+mFOLFOX6 或可成为新的标准治疗方案。

CheckMate 8HW研究：MSI-H mCRC的双免疫检查点抑制剂治疗

CheckMate 8HW研究报告了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗的更长期PFS随访结果，并首次引入了PFS2这一新指标。在延长随访期中，PFS曲线出现了平台期现象，提示患者具有治愈的可能性。尽管联合免疫治疗组的PFS早期略有下降，提示可能存在早期耐药或治疗无效的机制，但所有入组患者均经过中央实验室确认其错配修复缺陷（dMMR）状态，从而排除了MSI误诊对治疗效果的影响。值得注意的是，PFS 的早期下降在纳武利尤单抗单药治疗组更为明显，这表明双免疫阻断可能在促进更快速的免疫抗肿瘤反应方面发挥了关键作用（图5）。

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图5. CheckMate 8HW研究PFS结果

PFS2数据显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组明显优于化疗组，即便存在交叉治疗，早期联合免疫治疗的获益也难以被后续补救性免疫治疗弥补（图6）。这种优势不仅体现在与化疗的对比中，也适用于与纳武利尤单抗单药的对比。尽管联合免疫治疗伴随更高的3~4级不良事件发生率，但不良事件发生时间具有可预测性，有助于主动监测与干预。更重要的是，即使出现高级别不良反应，患者疗效并未受损，甚至可能更好。因此，对于MSI-H mCRC患者，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗应被视为一线治疗的标准方案之一，未来可能需引入临床评分系统以精准筛选最适宜患者，并通过主动管理策略控制毒性。

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图6. CheckMate 8HW研究PFS2结果

ANCHOR研究：口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂在RAS/BRAF野生型mCRC中的地位

ANCHOR研究是一项III期随机对照研究，旨在评估口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼能否在一线治疗RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌中取代贝伐珠单抗联合CAPOX方案。

目前结果显示，两组患者的PFS几乎相同，生存曲线几乎完全重叠。然而，由于HR跨越了非劣效性界值，因此未能正式得出非劣效性的结论。从安全性角度来看，安罗替尼组出现了更多3级或以上的不良事件，包括血尿、血毒性、高血压和高甘油三酯血症。因此，该研究在内部有效性方面存在一些局限，尤其未能达到正式的非劣效性标准。

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图7. ANCHOR研究结果

该研究的局限性在于其对照组CAPOX联合贝伐珠单抗的表现超出预期，这可能与研究纳入的是RAS/BRAF野生型精选人群有关，而非以往未选择人群的历史数据。此外，研究仅在中国人群中进行，限制了其全球适用性。因此，尽管安罗替尼联合CAPOX展现出相似的抗肿瘤活性，但鉴于其在安全性或治疗意义上未有显著提升，目前该方案在临床实践中的推广价值有限。

转移性结直肠癌（mCRC）的治疗面临着肿瘤固有的异质性、实时进化能力和耐药性挑战。因此，在治疗初期即采用有充分依据的联合方案，对于提高疗效至关重要。这种策略旨在最大化肿瘤杀伤范围，延缓耐药机制的产生，并在克隆演化和肿瘤微环境重塑发生之前，抓住疾病的早期“脆弱窗口期”进行干预。

正是基于这一理念，那些针对特定分子亚型的早期精准联合治疗方案，才得以取得突破性的成功。例如，在BRAF V600E突变型患者中，基于BREAKWATER研究的康奈非尼、西妥昔单抗联合mFOLFOX6方案，以及在 MSI-H人群中，基于CheckMate 8HW研究的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案，都展现出改变临床实践的潜力。相比之下，过去依赖经验性使用的多靶点治疗正逐渐失去其优势。取而代之的是，以药物与肿瘤生物学之间精准分子匹配为基础的治疗策略，表现出更卓越的疗效。这些前沿的医学进展能否最终转化为广泛的临床实践，关键在于我们能否在追求最佳疗效的同时，有效管理药物毒性，并合理规划治疗的顺序。

责任编辑：Kingsley
排版编辑：xiaodong

06月19日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

性结直肠癌一线治疗新范式