EGFR突变的发现是肺癌治疗的重要突破和转折点，改变了此类患者的治疗模式，使肺癌治疗不再局限于化疗，并为改善患者预后奠定了基础。本文整理了EGFR突变自发现以来的部分重要进展。
各代EGFR-TKI的发展
第一代EGFR-TKI
第一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，是ATP竞争性抑制剂，能够可逆性地与EGFR激酶结合。吉非替尼最初于2003年获批，是首个获批的EGFR-TKI；厄洛替尼于2004年获批；III期ICOGEN试验证明埃克替尼不劣于吉非替尼，并在中国获得NMPA批准。IPASS、EURTAC等研究证明，在EGFR突变NSCLC患者的一线治疗中，第一代EGFR-TKI具有优于化疗的临床疗效，但由于T790M等获得性耐药突变的出现，长期疗效受到限制，并且第一代药物的中枢神经系统（CNS）活性也相对有限。
第二代EGFR-TKI
第二代EGFR-TKI阿法替尼和达可替尼，能够不可逆地结合EGFR激酶结构域。阿法替尼于2018年获得FDA批准用于一线治疗，主要基于LUX-Lung2、LUX-Lung3和LUX-Lung6研究结果。基于ARCHER1050试验，达可替尼也于2018年获得批准。达可替尼是一种不可逆的泛ErbB抑制剂，也能有效结合EGFR T790M突变，并具有中等程度的血脑屏障（BBB）穿透能力。
第三代EGFR-TKI
2015年，FDA批准首款第三代EGFR-TKI奥希替尼，是EGFR突变NSCLC治疗领域的重要里程碑。奥希替尼是一种高选择性、不可逆的共价EGFR-TKI，对19外显子缺失和L858R突变以及最常见的T790M耐药突变具有强效活性。与上一代EGFR-TKI相比，它具有更好的BBB穿透能力，可以改善CNS疗效。与上一代EGFR-TKI相比，副作用较小，皮肤毒性发生率较低。
基于III期AURA3研究，奥希替尼最初获得批准用于T790M突变NSCLC的治疗。结果证明，在第一/二代EGFR-TKI产生耐药的患者中，奥希替尼的无进展生存期（PFS）优于含铂化疗。FLAURA研究结果使得奥希替尼前移至一线治疗，奥希替尼疗效优于研究者选择的厄洛替尼/吉非替尼，PFS分别为18.9 vs 10.2个月，CNS缓解率提高，不良事件（AE）发生率降低[1]。总生存期（OS）也得到改善；奥希替尼组1年、2年、3年生存率均优于吉非替尼/厄洛替尼组（分别为89% vs 83%、74% vs 59%、54% vs 44%），中位OS分别为38.6 vs 31.8个月[2]。第三代EGFR-TKI，如阿美替尼、伏美替尼、兰泽替尼、瑞齐替尼等，均在临床试验中均展现出相较第一代EGFR-TKI更好的PFS，并获得批准。由于良好的结果和耐受性，第三代EGFR-TKI的发展已超过第一/二代药物。
EGFR突变NSCLC的联合治疗
早期关于第一/二EGFR-TKI联合化疗的研究未能改善OS。近期的研究进一步探索了第三代EGFR-TKI、抗血管生成药物、化疗和双特异性抗体等药物联合应用的疗效。
联合化疗
两项早期研究分别评估了化疗与第一代EGFR-TKI联合的疗效。第一项研究评估了吉非替尼联合化疗对比吉非替尼的疗效。联合组的ORR（75% vs 63%）、PFS（16 vs 8个月；HR=0.51，P<0.001）有所改善，尽管毒性也有增加（≥3级：51% vs 25%；P<0.001）[3]。NEJ009研究与上述研究设计类似[4]，也显示出ORR（84% vs 67%）、PFS（20.9 vs 11.9个月）的改善和毒性的增加，OS无改善（49 vs 38个月；HR=0.82，P=0.127）。
FLAURA2是一项随机、开放标签、III期研究，旨在评估化疗联合奥希替尼用于EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的疗效[5]。研究者评估的PFS显著改善（25.5 vs 16.7个月，HR=0.62，P<0.001）。中位缓解持续时间（DOR）得到延长（24.0 vs 15.3个月）。第二次中期分析时OS数据还不成熟（HR=0.75）。
与低风险疾病特征患者相比，具有高风险疾病特征的患者采用单药获得的PFS较短。高风险特征包括CNS转移、疾病负担较重、基线可检测到EGFR突变循环肿瘤DNA（ctDNA），以及存在L858R突变和/或同时发生TP53突变；其中CNS转移患者亚组的影响似乎最明显。联合治疗在基线CNS转移患者中的PFS为24.9个月，而单药组为13.8个月（HR=0.47）。针对基线无CNS转移的患者，两组的中位PFS为27.6 vs 21.0个月（HR=0.75）。在≥1个可测量CNS病灶的患者中，联合治疗的颅内ORR（icORR；88% vs 87%）和完全缓解率（48% vs 16%）均更高[6]。
其他高危亚组患者呈现类似的模式。可检测到EGFR突变ctDNA（占75%）患者的肿瘤负荷较高且总体预后较差，而联合治疗可带来更大获益[7]。EGFR ctDNA阴性患者无论接受哪种治疗，PFS均延长，单药组和联合组的中位PFS为30.3个月和33.3个月。值得注意的是，两研究组在治疗期间的ctDNA清除率相似，表明化疗延长DOR，但没有影响分子清除动力学特征。肿瘤负荷高（转移部位≥3个）的患者同样从联合治疗中获益更大（HR=0.57 vs 转移部位较少患者的HR为0.75）[8]。在高风险特征亚组中，TP53突变患者和EGFR L858R突变患者接受奥希替尼单药的中位PFS均较短[9]。
FLAURA2研究中，联合组患者出现的毒性反应与铂类双药化疗已知的不良反应一致。联合组64%的患者发生3级及以上AE，单药组为27%。联合组更常发生恶心、呕吐和腹泻等胃肠道毒性反应。总体而言，卡铂诱导治疗初期的AE发生率高于维持治疗阶段。患者报告结局（PRO）结果显示，联合组患者的症状负担较重些，主要在最初12周诱导期内[10]。
两组之间的耐药机制没有质的差异，C797S突变和MET扩增是主要的耐药机制，表明化疗可以延缓耐药的发生，而不会从根本上改变性质。在继续接受二线治疗的患者中，化疗仍然是两组中最常见的治疗选择，单药组、联合组分别有81%、23%的患者在进展后接受了含铂化疗。需要注意的是，试验组和对照组中分别有54%、40%的患者停止治疗而没有接受后续的抗癌治疗，体现出一线治疗最大化获益的必要性[11]。
联合埃万妥单抗
联合治疗的第二个研究重点是同时靶向多个信号通路，类似于奥希替尼的开发即靶向获得性T790M耐药突变。鉴于MET扩增是最常见的获得性耐药机制，多项研究正在探索同时靶向EGFR和MET通路，在经治患者或前移至一线治疗的疗效。
MARIPOSA是一项全球性、随机、开放标签III期研究，旨在评估埃万妥单抗联合兰泽替尼在初治EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效。入组患者按2:2:1比例随机分配接受埃万妥单抗联合兰泽替尼、奥希替尼或兰泽替尼治疗（非对照组）。研究达到主要终点，联合组的中位PFS为23.7个月，奥希替尼组为16.6个月（HR=0.70，P<0.001）[12]。两组ORR相似（86% vs 85%），联合组的DOR更长（25.8 vs 16.8个月）。最终OS分析已显示出联合治疗的OS获益（未达到 vs 36.7个月，HR=0.75，P<0.005）[13]。
PFS获益在高危亚组中一致，比如具有CNS转移、TP53突变、肝转移和基线时可检测到EGFR突变ctDNA的患者[14]。两治疗组CNS患者的icORR相同，均为77%，但联合组的颅内反应持续时间在数值上更长[15]，在高危特征患者中也观察到联合治疗的获益。
安全性方面，联合组有75%的患者出现3级或以上AE，奥希替尼组为43%；停药率较高（35% vs 14%），但早期调整剂量似乎不影响疗效。63%的患者出现输液相关反应（IRR），需要特定的预防方案。皮肤毒性常见，皮疹和甲沟炎发生率分别为62%和68%。联合组37%的患者发生静脉血栓栓塞症（VTE），单药组为9%，大多数为1-2级。目前建议在治疗的前四个月进行预防性抗凝治疗。尽管毒性较高，但两组患者的PROs和QoL结果相当。
联合治疗改变了一些耐药机制。与奥希替尼单药相比，MET扩增（4.4% vs 13.6%）和继发性EGFR突变（C797S、L718X、G724X：0.9% vs 7.9%）发生率较低。出现复杂耐药机制（≥2种变异）的患者较少。疾病进展后患者最常接受化疗（两组分别为56%、67%）。研究不允许交叉治疗，两组中约有25%的患者未接受二线治疗。
若将MARIPOSA方案用于一线，提高耐受性和可行性的关键是实施优化的支持策略，包括预防IRR、VTE和皮肤毒性。SKIPPirr研究评估了几种降低IRR发生率的预防性方案，术前地塞米松用药是最有效的策略，与历史对照相比，IRR发生率降低至22.5%。 若目前正在研发的埃万妥单抗皮下制剂投入临床，预计IRR和VTE发生风险将进一步降低。在PALOMA-3研究中，使用皮下给药可将输液反应发生率从66%降至13%，并可降低VTE发生风险。积极预防和管理皮肤毒性可降低皮肤AE的发生。COCOON试验中，强化预防方案包括口服四环素类抗生素，外用克林霉素洗剂涂抹头皮、外用氯己定涂抹指甲以及使用最佳保湿剂（含神经酰胺），该方案将皮肤AE发生率从标准治疗的76.5%降至COCOON研究的38.6%（P<0.0001）。
联合VEGF抑制剂
第三种仍在探索中的联合治疗方案是EGFR-TKI与抗血管内皮生长因子（VEGF）靶向疗法的联合。一些临床研究已经探索过联合方案的疗效，但结果不一。尽管如此，NCCN指南已将厄洛替尼或吉非替尼与雷莫西尤单抗或贝伐珠单抗联合列为某些情况下可能有效的治疗方法。
RELAY、ARTEMIS-CTONG1509和BEVERLY试验均评估了第一代EGFR-TKI与雷莫西尤单抗或贝伐珠单抗联合治疗在不同患者群体中的疗效。三项研究均显示，与单药治疗相比，联合组的PFS有所改善，毒性增加，OS未得到改善。
BOOSTER试验评估了奥希替尼联合贝伐珠单抗对比奥希替尼在T790M突变晚期NSCLC患者中的疗效，然而联合用药在PFS或OS方面均没有显著获益，且毒性增加。RAMOSE试验探索了奥希替尼±雷莫西尤单抗初治EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效。中位PFS得到显著延长（24.8 vs 15.6个月）；OS数据还不成熟。
结语：
三代EGFR-TKI的发展不断显著改善着EGFR突变NSCLC患者的预后，也为联合治疗策略的成功奠定基础。未来研究需要探索的方向包括耐药机制和个体化治疗等。随着更多创新疗法的涌现，EGFR突变NSCLC患者的长期生存有望得到持续改善。
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