几乎所有恶性肿瘤到了晚期都可能发生骨转移，骨保护药物作为骨转移非常重要的治疗手段进一步改善了患者生存质量，延长了患者的生存期。然而，药物性颌骨坏死（MRONJ）是指由于骨质疏松、恶性肿瘤骨转移等疾病，使用骨保护药物、抗血管生成药物或类固醇类药物导致的颌骨代谢紊乱和骨坏死类疾病。随着癌症治疗中骨保护药物使用的日益增加，MRONJ的发生率呈现出上升趋势。为深入探讨这一临床难题，【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第一医院何剑锋教授，分享其在MRONJ诊疗方面的专业见解和临床经验。
中华口腔医学会创伤与正颌专业委员会常委
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会青年委员
浙江省口腔医学会口腔颌面外科专业委员会委员
浙江省抗癌协会口腔颌面肿瘤专业委员会委员
浙江省抗癌协会头颈部肿瘤专业委员会委员
MRONJ与骨保护药物的使用密切相关，临床实践应高度关注
何教授，能否请您介绍一下药物相关性颌骨坏死（MRONJ）的流行病学特点及其与骨保护药物的关系？
MRONJ是一种严重影响患者生活质量的口腔并发症，其发生与骨保护药物的使用密切相关。该病临床表现为局部红肿、疼痛、瘘管形成、颌骨坏死及死骨暴露等，严重时可导致病理性骨折，严重影响患者的饮食等功能。
从流行病学角度，MRONJ的发生率因药物种类、给药途径和原发疾病的不同而异。静脉注射治疗恶性肿瘤骨转移患者中，发生率约为0.7%-9%；而口服药物治疗骨质疏松的患者，发生率则显著降低至0.02%-0.04%[1]。药物机制的差异是十分关键的。双膦酸盐与骨组织内的羟基磷灰石晶体具有高度亲和性，在骨组织内的半衰期可超过10年，通过抑制破骨细胞活性和骨内血管生成而降低骨吸收。而地舒单抗则选择性作用于RANKL，调控破骨细胞的分化、成熟和凋亡过程，但不与骨结合，其半衰期约26天，停药后6个月骨代谢标志物可恢复正常。
防患于未然，MRONJ的预防是临床工作重点
何教授，MRONJ预防是临床工作的重要环节。请问有哪些有效的预防策略？如何降低MRONJ的发生率？
MRONJ的预防远比治疗更为重要，尤其对于需长期使用骨保护药物的恶性肿瘤患者。基于临床经验和研究证据，有效的预防策略包括以下几个关键方面：
首先，所有计划使用骨保护药物的恶性肿瘤患者应在开始治疗前进行全面口腔检查，包括临床检查和影像学评估（牙齿根尖X线片、曲面体层X线片等)，重点关注牙周疾病等。对于无法保留的患牙，建议采用最小创伤的技术，拔牙创面应严密关闭，并合理应用抗菌药物，以避免细菌感染。
其次，患者应重视口腔卫生维护和个体化风险评估。患者应接受专业口腔卫生指导并定期评估口腔健康状况，保持良好的口腔卫生习惯并进行护理，及有效治疗口腔疾患有助于降低颌骨坏死风险。此外，还需关注患者骨保护药物的用药时间(>2年风险显著增加)、是否合并使用糖皮质激素、年龄(>65岁风险增加)和基础疾病(如糖尿病)。高风险患者应接受更频繁的随访和预防性干预。
最后，MRONJ的预防应遵循多学科协作（MDT）模式。我特别倡导建立肿瘤科-口腔科-放射科的协作团队，实现信息共享，进而共同制定和执行防治方案。特别值得指出的是，尽管为了预防MRONJ，在计划实施⼝腔有创性操作前停止相关药物似乎是合理的选择，但目前尚无循证医学证据证实这样做会更有益。相反，较长时间的停药可能造成患者骨密度的下降及骨折风险的增加。
鉴别诊断至关重要，临床医生需明确MRONJ诊断标准
何教授，在诊断MRONJ时，临床医师需要排除多种疾病以做出准确判断。您认为MRONJ诊断的关键要点有哪些？在恶性肿瘤患者中，如何有效鉴别MRONJ与肿瘤转移引起的颌骨破坏？
MRONJ的准确诊断是规范治疗的基础，需要综合考虑多方面因素。根据美国口腔颌面外科医师协会（AAOMS）专家共识， MRONJ诊断需满足三个主要条件[2]：①曾经或正在使用骨保护药物或抗血管生成药物；②颌面部存在骨暴露或可通过瘘管探及骨面持续8周以上；③无头颈部放疗史或颌骨转移灶。除此之外，MRONJ的准确诊断还应注意以下关键要点：
首先，需要对患者进行详细的用药史调查。需明确患者使用的具体药物类型（地舒单抗、双膦酸盐、抗血管生成药等）、给药途径、剂量、频率和累积使用时间。对于恶性肿瘤患者，还需详细了解化疗、免疫治疗等情况，以及是否合并使用糖皮质激素等可能增加MRONJ风险的药物。
其次，需要对患者的临床症状和体征进行全面评估。MRONJ的经典表现包括颌骨暴露、窦道形成、局部疼痛和红肿等。此外，对于使用骨保护药物的患者出现颌面部不适症状时，应高度警惕MRONJ可能。
再次，需要重视患者的影像学检查结果。MRONJ在X线和CT中的主要表现为不同程度骨质硬化、弥漫性骨质溶解破坏和死骨形成等；而MRI则有助于评估骨髓炎症范围和软组织累及情况。
最后，需要重视患者的病理学检查结果。MRONJ 的病理学主要表现为骨坏死及骨髓炎。骨髓腔内的骨髓组织有不同程度的纤维化和炎症细胞浸润、变性骨周围可见大量破骨细胞和成骨细胞。
在恶性肿瘤患者中，MRONJ与肿瘤转移的鉴别尤为重要但也极具挑战性。二者鉴别可从以下几方面着手：
病变进展速度与临床表现：肿瘤转移通常进展较快，短期内（1-3个月）可见明显骨破坏，疼痛常呈进行性加重；而MRONJ进展相对缓慢，常有长期病程史，症状相对稳定。与局部感染活动相关，抗生素治疗后可短期缓解。
影像学鉴别：肿瘤转移常表现为边界不清的溶骨性破坏；而MRONJ病灶边界则更为清晰。
病理学鉴别：精准活检是金标准。活检部位选择应基于影像学引导，选择病变活跃区域，取材深度需包括足够深度的组织，避免表浅假阴性。MRONJ的病理表现为骨组织坏死、炎症细胞浸润和细菌菌落；而肿瘤转移则可见肿瘤细胞浸润，具有原发肿瘤特征。
分层而治体现精准诊疗成果，浙大附一院特色技术进一步提升患者临床获益
何教授，针对已确诊的MRONJ患者，治疗目标是什么？目前有哪些治疗方式？您所在的浙一口腔科有哪些特色技术和手术方法能够帮助患者带来更好的愈后？
对于已确诊的MRONJ患者，治疗的主要目标[2]是消除疼痛，控制感染，停止病变进展，最大限度恢复口腔功能和提高生活质量。理想情况下，我们希望能够促进颌骨愈合，但这取决于患者的个体情况和病变程度。当前MRONJ的治疗方式主要包括保守治疗和手术治疗两大类。保守治疗以抗感染、口腔卫生维护和支持治疗为主，适用于早期或全身状况不佳的患者；手术治疗从局部清创到广泛切除重建不等，根据病变范围和患者情况个体化选择。根据何氏分类法，不同分期MRONJ的治疗策略也有所不同：①对于0期患者，主要采取保守治疗或局部清创处理；②对于I期患者，可采用清创术，下颌骨边缘切除，上颌骨部分切除；③对于II期患者，需清创术治疗联合下颌骨节段切除+重建修复手术/上颌骨部分切除+上颌窦根治术；④对于III期患者，通常需要更积极的手术干预。
手术治疗中，一个关键环节是如何有效关闭软组织创口，这直接影响患者术后恢复和预后。传统单纯采用局部黏膜瓣关闭软组织创口的方法，常因病灶区黏膜血供差、组织量不足、创口张力大等因素，导致术后并发症多，疾病复发率高。因此，近年来临床上涌现了多种改良的软组织创口闭合技术。在浙一口腔科，我们针对MRONJ开发了多项特色技术和治疗方案，取得了显著的临床效果：
精准定位-分层清创技术：针对局限型MRONJ（IA、IIA期）患者，采用螺旋CT辅助精确定位病变范围，通过清创器械进行分层次（软组织-骨膜-坏死骨）清除，可最大限度保留健康组织，且手术创伤小、恢复快。
双层软组织封闭技术：专门针对难治性MRONJ患者设计，尤其适合反复发作或广泛型病例。该技术采用「内固定-外封闭」策略：内层使用改良式颌下腺瓣或颊脂垫瓣提供丰富血供；外层采用局部黏膜瓣或微创隧道技术实现无张力封闭。特点是创伤小、血运丰富、成功率高。
缺损修复采用多种软组织瓣技术：包括带蒂颊脂垫瓣、下颌舌骨肌瓣和下颌下腺转位、颏下岛状瓣等。在临床实践中，我们发现颊脂垫瓣血运丰富，抗感染能力强，特别适合上颌后牙区的中小型缺损修复；下颌舌骨肌瓣和下颌下腺转位技术则适合下颌MRONJ的修复，可有效填塞死腔，促进创口愈合。
生物活性材料复合修复系统：研究证实，富血小板纤维蛋白（PRF）能通过吸引白细胞，刺激胶原形成，产生抗炎物质，并促进血管新生，从而加速伤口愈合。PRF辅助手术治疗在在改善MRONJ分期和降低复发率方面效果明显优于单纯手术治疗组，且可显著提高创面黏膜的愈合速度，减少术后感染的风险。
除上述手段外，为提高治疗效果，我们还积极探索多种辅助治疗手段，如高压氧治疗、激光光生物调节和特立帕肽等骨代谢调节剂的应用。这些辅助治疗在促进软组织愈合、减轻疼痛和防止复发方面显示出积极作用。不仅如此，我们还建立了MRONJ MDT平台，联合肿瘤科、内分泌科、营养科和康复科等相关学科，全方位管理患者，不仅关注局部病变，更关注患者的整体健康和生活质量，真正实现精准、高效、微创的MRONJ综合治疗。
未来可期，多种创新技术和创新理念有望为MRONJ患者提供更精准的防治策略
何教授，结合您的临床经验和最新研究进展，您对MRONJ的未来研究方向和临床管理有哪些展望？
• 建立全国性数据库和多学科协作平台
建立全国范围内的颌骨坏死患者数据库，从病因、临床特点及治疗效果等方面进行统计分析，可为预防和减少此类疾病的发生提供坚实的数据支持。同时，MRONJ涉及肿瘤内科、血液科、风湿免疫科、口腔科等多个学科，构建多学科诊疗平台，整合电子病历、影像数据和随访信息，组建专业化的诊疗队伍，可有效提高诊治水平，确保患者获得最佳治疗效果。
• 精准诊断技术提升
人工智能辅助影像分析展现出广阔前景。深度学习算法有望显著提升对早期骨质改变的识别准确率达，进而成为临床筛查的有力工具。
• 干细胞治疗和再生医学技术
骨髓间充质干细胞的临床应用与推广为颌骨坏死提供了新的治疗手段。临床前研究表明，自体骨髓间充质干细胞复合羟基磷灰石/磷酸三钙移植可改善骨组织中内皮细胞及微血管密度。此外，富含生长因子的自体血小板浓缩物、生物活性支架材料和基因修饰干细胞等技术，都有望改善MRONJ患者的治疗效果。目前我国尚未建立统一的间充质干细胞制备标准，临床转化过程中可能存在风险。因此，建立干细胞生产基地和检测标准，推动研究成果早日应用于临床治疗，是未来努力的重要方向。
• 个体化防治策略
未来，基于药理基因组学的个体化用药指导将帮助识别高风险人群并调整治疗方案。同时，针对地舒单抗治疗的患者，精准的药物调整策略（如延长给药间隔、调整剂量）和个体化的“药物假期”（drug holiday）方案将有助于平衡骨吸收抑制与MRONJ风险。
• 教育与培训
基层医师对诊断标准和预防措施了解有限，而患者亦不了解口腔检查的必要性。因此，加强医师培训和患者教育，提高MRONJ防治意识，是亟待解决的问题。积极开展线上线下结合的继续教育项目和患者知识普及活动，将有助于提高防治水平。
总之，如何有效预防此类疾病的发生、骨保护药物治疗过程中颌骨坏死的有效治疗方法与疾病机制等方面仍需进行深入研究。我们的目标是通过多学科协作和创新研究，最大限度降低MRONJ的发生率，提高患者的生活质量和整体预后，使骨保护药物在恶性肿瘤骨转移患者治疗中的价值得到最大发挥，同时最大限度降低不良反应风险。
[1] Tenore G, Mohsen A, Rossi AF, et al. Does medication -related osteonecrosis of the jaw influence the quality of life of cancer patients? [J]. Biomedicines, 2020, 8(4): 95-105.
[2]何悦, 陈珩, 安金刚等. 药物相关性颌骨坏死临床诊疗专家共识[J]. 中国口腔颌面外科杂志, 2023, 21(4): 313-325.
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