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2025 ASCO｜从“未达统计学意义”到“显著临床改善”，陶运淦教授深入解读KEYNOTE-412研究

06月09日

来源：肿瘤资讯

审校：陶运淦教授

2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间5月30日至6月3日在美国芝加哥圆满召开。Ⅲ期KEYNOTE-412试验在此次会议上公布了长期随访数据，结果^[1]显示：免疫联合同步放化疗相较安慰剂联合同步放化疗用于不可切除局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者的无事件生存期（EFS）实现了临床意义的突破，为改善患者的预后带来了更多的希望。

值此盛会之际，【肿瘤资讯】特邀该试验主要研究者法国古斯塔夫·鲁西研究所陶运淦教授带来详细解读，助力临床医生了解前沿动态。

从“未达统计学意义”到“显著临床改善”KEYNOTE-412研究迎来重要突破

陶运淦教授：2022年ESMO会议公布的Ⅲ期KEYNOTE-412研究显示：中位随访47.7个月时，无事件生存（EFS）事件共记录363例，未达预定410例目标，帕博利珠单抗联合同步放化疗（CRT）与安慰剂联合CRT相比，未显著改善不可切除局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA HNSCC）患者EFS（HR=0.83，95%CI：0.68-1.03）。鉴于临床医生更关注实际效用，研究决定延长随访。

图1 研究设计

2025 ASCO 年会更新数据显示，中位随访 74.4 个月时，EFS 事件数增至 403 例，已接近目标 410 例。由于前期分析已耗尽 α 值，此次未分析P 值，EFS 的统计学意义不明确。不过从临床意义上看，帕博利珠单抗组和安慰剂组的 5 年 EFS 率分别为 47.2% 和 54.7%，此时 EFS 的 HR值为 0.79，95%置信区间上限是 0.96。鉴于 EFS 的 95% 置信区间上限小于 1，这一结果具有重要的临床意义，可被视作临床显著改善。

图2 主要终点EFS分析

更值得关注的是，总生存（OS）也明显改善。随着随访时间的延长，帕博利珠单抗组与安慰剂组生存曲线分离愈发明显，两组的5年OS率分别为64.4% vs 59.8%（图3）。此外，亚组分析显示：PD-L1 CPS评分≥1人群呈类似趋势（图4）；CPS评分≥20人群更为突出，EFS的HR低至0.70，两组生存曲线分离程度大，OS的HR为0.73（图5）；无远处转移生存率的HR为0.80，95%置信区间上限小于1；局部区域控制亦有相同趋势。综上，74.4个月的中位随访时长下，各类数据均大幅改善，凸显加入帕博利珠单抗的临床价值。

图3 OS分析

图4 PD-L1 CPS评分≥1患者的EFS和OS结果

图5 PD-L1 CPS评分≥20患者的EFS和OS结果

免疫联合放化疗如何“量体裁衣”？

临床标志物研究持续推进中

陶运淦教授：在此次公布的研究结果中，ITT人群与PD-L1 CPS≥1人群均展现出有临床意义的改善。总体而言，CPS≥20的人群效果最为显著，因此CPS是一个非常重要的临床指标。进一步分析发现，CPS≥10的人群的疗效结果与CPS≥20的人群相近，同样具有明显的改善，这一结果预计会在临床数据发表于期刊时补充进去，此次因时间因素未予报道。未来应用时，或许会像KEYNOTE-689研究一样，优先考虑CPS≥10的人群，毕竟该人群数量远大于CPS≥20的人群，但两者治疗效果几乎相当。

对于CPS＜10的人群，理论上使用帕博利珠单抗也会有部分改善，因此在临床应用时，需依据患者个体情况审慎考量。目前研究尚未发现HPV阴性或阳性与帕博利珠单抗的疗效有显著相关性。生物标志物的相关研究仍在持续开展，包括肿瘤浸润淋巴细胞等一系列免疫组化研究。此外，我们团队正在研究放化疗前、后的ctDNA指标，用于评估收受益患者以及用药时机的选择。后续有关ctDNA的研究成果，将在学术大会上报道及单独发表，这一指标在未来有望得到更广泛的应用。

总体而言，目前可参考的指标主要是CPS和ctDNA，HPV也可作为参考。像肿瘤突变负荷等其他指标在帕博利珠单抗的应用中研究较少，KEYNOTE-412研究也未涉及这些内容。未来在这一领域仍有诸多值得探索的研究方向。

为何KEYNOTE-412“逆袭成功”？

深度解析关键因素

陶运淦教授：此前多项关于LA HNSCC免疫联合CRT的研究大都未取得阳性结果，例如 PembroRad 研究、GORTEC 2017-01 REACH 研究以及 JAVELIN Head & Neck 100 等研究。KEYNOTE-412 研究最初也呈现统计学阴性，但随着长期随访的进行，却发现了具有临床医学价值的有效结果。其背后的具体原因尚未明确，通过对比 JAVELIN Head & Neck 100 研究与 KEYNOTE - 412 研究，我们推测 KEYNOTE - 412 获得相对较好结果的可能原因如下：

患者及用药选择差异：对比JAVELIN Head & Neck 100研究，KEYNOTE-412研究HPV阳性患者占比更少但分期更晚。且在头颈部肿瘤治疗领域，PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂或许存在一定区别，不过目前尚难以确证。
放疗细节差异：在两项研究中，放射治疗的细节存在差异，例如在肿瘤靶区的剂量设置上，JAVELIN Head & Neck 100 研究中肿瘤靶区的剂量相对较高。
研究终点差异：KEYNOTE-412以EFS为主要终点，而JAVELIN Head & Neck 100研究的主要终点则为PFS。
疗效与CPS评分相关性差异：帕博利珠单抗的疗效与PD-L1 CPS评分的相关性更为显著，而JAVELIN Head & Neck 100研究未分析不同CPS评分的疗效差异，只分析了肿瘤细胞的PD-L1表达。
随访时间差异：JAVELIN研究因得出阴性结果后停止了所有治疗和随访工作，然而肿瘤免疫治疗起效时间相对较晚且疗效维持时间较长，若能进行更长期的随访，或许能观察到延迟效应，进而获取更多有价值的信息。

需强调的是，在研究设计方面，即便研究无法获得统计学上的阳性数据、无法推动药物上市，但对于临床实践的指导以及后续临床试验的设计与实施依然具有深远意义。临床试验的目的绝非仅局限于推动药物上市，从失败中汲取经验教训，同样能为未来研究奠定坚实基础。

专家介绍

陶运淦

MD, PhD

古斯塔夫・鲁西研究所放射肿瘤科头颈/皮肤科/内分泌科主任
法国头颈部肿瘤放疗协作（GORTEC）候任主席、董事会成员及科学委员会成员
2025年欧洲医学瘤学会（ESMO）亚洲大会科学委员会头颈部肿瘤专题联合主席（代表欧洲）
国际头颈部肿瘤创新方法大会（ICHNO）ESMO主席
法国头颈部肿瘤协作组科学委员会成员
Unicancer头颈部肿瘤组放射肿瘤专家
头颈部肿瘤国际协作组（HNCIG）董事会成员（代表法国协作组/GORTEC）
欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）头颈部肿瘤组活跃成员
国际原子能机构（IAEA）鼻咽癌项目专家小组成员
多项国际/欧洲及法国国家级临床II/III期研究的主要研究者或共同主要研究者，包括GORTEC 2007-01、PembroRad、DEBIO-1143-201、REACH、Nivo-Postop等研究
在NEJM, Lancet Oncol, JCO, Annals Oncol, Nature review Clinical Oncol等期刊上发表多篇论文（包括第一作者/共同第一作者/通讯作者或主要贡献者）
担任NEJM, CA: A Cancer Journal for Clinicians, Nature, Lancet Oncol, JCO, Annals Oncol等主要期刊的审稿人

参考文献

[1] Yungan Tao, et al. Long-term results of the randomized, phase 3 KEYNOTE-412 trial of pembrolizumab (pembro) or placebo (pbo) plus concurrent chemoradiotherapy (CRT) for unresected, locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (LA HNSCC).. JCO 43, 6013-6013(2025). DOI:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.6013

责任编辑：肿瘤资讯-Jina
排版编辑：肿瘤资讯-zxy

06月10日

史渊

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

感谢分享受益匪浅

06月09日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

从“未达统计学意义”到“显著临床改善”，陶运淦教授深入解读KEYNOTE-412研究

06月09日

赵学红

临汾市中心医院 | 肿瘤科

总体而言，CPS≥20的人群效果最为显著，因此CPS是一个非常重要的临床指标