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徐啊白教授：雄激素剥夺治疗（ADT）药物在前列腺癌治疗领域的现状剖析与未来革新图景

06月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，中国前列腺癌的发病率持续攀升，且许多患者确诊时已属中晚期，这给临床诊疗带来了巨大挑战。面对这一严峻形势，以雄激素剥夺治疗（ADT）为代表的内分泌治疗始终是控制病情进展的核心武器。从最初的单独应用到如今与多类创新药物的“强强联合”，ADT的治疗理念在不断革新，旨在为患者争取更长、更高质量的生存期。

为深入探讨ADT在当代前列腺癌治疗格局中的价值与未来方向，【肿瘤资讯】特邀南方医科大学珠江医院徐啊白教授分享他的深刻见解。

本期特邀专家——徐啊白教授

徐啊白教授

南方医科大学珠江医院

南方医科大学珠江医院，泌尿外科主任
三级主任医师，医学博士，博士研究生导师，博士后合作导师
首届国家医学高层次人才-—国家优秀青年医师
中国医师协会泌尿外科医师分会（CUDA）全国委员
中国医师协会男科与性医学医师分会全国委员
中国医疗保健国际交流促进会微创医学分会副主任委员
中华医学会泌尿外科学分会(CUA)激光学组委员
中国研究型医院学会泌尿外科专业委员会全国委员
广东省医学会泌尿外科学分会副主任委员
广东省医院协会泌尿外科专业委员会副主任委员
广东省中西医结合学会泌尿外科专业委员会副主任委员

屹立不倒，ADT在前列腺癌治疗中始终处于核心地位

ADT是前列腺癌治疗的核心手段，尤其在晚期前列腺癌的管理中占据重要地位。ADT通过降低体内雄激素水平，抑制前列腺癌细胞的生长和扩散，从而延长患者的生存期并改善生活质量。近年来，随着以ADT为基础的新型药物和联合疗法的发展，ADT在前列腺癌治疗中的地位和应用范围得到了进一步的巩固和扩展。

ADT联合新型内分泌药物

在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）阶段，ARANOTE研究评估了达罗他胺单药联合ADT在mHSPC中的疗效和安全性。2024年ESMO大会公布的初步数据显示^[1]，与安慰剂组相比，达罗他胺组的影像学无进展生存（rPFS）显著更优（HR 0.54；P<0.0001）。在所有预先设定的亚组中都观察到一致的rPFS获益，无论是高瘤负荷还是低瘤负荷的mHSPC患者。在安全性方面，两组之间的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率较低且相似。ARANOTE研究证实了达罗他胺+ADT二联治疗在mHSPC患者中的显著疗效和良好的安全性。

2024年ESMO大会上，我国China ARCHES研究公布了恩扎卢胺+ADT对mHSPC患者的报告结局的影响^[2]。数据表明，ADT联合恩扎卢胺组的83例（69%）患者和ADT+安慰剂组的34例（57%）患者出现生活质量下降。组间的至恶化时间无显著差异（HR：1.2，95% CI：0.8~1.8）。China ARCHES研究的亚组分析证实，ADT联合恩扎卢胺在确保疗效的同时，也并未降低患者生活质量。

以ADT为基础的联合疗法

ARASENS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，旨在评估ADT+多西他赛+达罗他胺三联疗法在mHSPC患者中的疗效和安全性。研究结果表明^[3]，与ADT联合多西他赛治疗的患者相比，接受达罗他胺三联疗法治疗的mHSPC患者的死亡风险降低了32.5%，4年总生存期（OS）率提升12%（62.7% vs 50.4%），显著改善了患者的生存。

近期，一项涵盖了多项国际3期随机临床试验(包括GETUG-AFU 15、CHAARTED、STAMPEDE group C、LATITUDE、STAMPEDE group G、ARCHES、TITAN、ENZAMET和PEACE-1)的综述显示^[4]，针对mHSPC患者，与ADT单独使用相比，ADT+雄激素受体通路抑制剂（ARPI）和ADT+多西他赛均可提高生存期，但ADT+ARPI+多西他赛三联疗法效果更佳。

革故鼎新，戈舍瑞林微球制剂有望成为临床优选

目前，ADT治疗药物主要为缓释植入剂和微球，包括戈舍瑞林缓释植入剂、亮丙瑞林微球、曲普瑞林微球等，其中戈舍瑞林缓释植入剂应用最多。戈舍瑞林属于促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂，通过降低男性血清睾酮和女性血清雌二醇的水平来抑制病情发展。戈舍瑞林微球则是在此基础上发展的2.2类改良型新药，是一种含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统)、新处方工艺、新给药途径的药物，在显著提高疗效或保持疗效的同时，还可显著降低不良反应或相关风险，或显著提高用药依从性。

戈舍瑞林微球主要用于前列腺癌和乳腺癌患者的内分泌治疗，并展示了其显著的临床优势。与传统皮下植入剂相比，戈舍瑞林微球制剂采用肌肉注射方式，给药更为便捷。戈舍瑞林微球制剂与皮下植入剂对比的I期临床研究显示^[5]，戈舍瑞林微球在整个治疗周期内药物均缓慢从储库中释放，比植入剂型释放更平稳，血药浓度波动更小。而且整体发生不良事件的概率更低，临床的用药风险更小。此外，其改良的注射针头直径仅0.8毫米，可极大改善患者注射体验。

一项III期临床研究评估了戈舍瑞林微球与皮下植入剂在经比卡鲁胺片预处理的前列腺癌患者中的疗效和安全性。研究结果显示^[6]，在首次给药后第29天，两组患者达到血清睾酮≤50ng/dL的比例相近，分别为99.3%和100.0%，差异不显著。在第29-85天，两组维持该水平的患者比例也相近，差异同样不显著。主要疗效指标的差异达到了非劣效标准。在安全性方面，两组的治疗相关不良事件、与试验用品相关的不良事件、3级及以上不良事件、严重不良事件的发生率总体接近。值得注意的是，戈舍瑞林微球注射部位不良反应发生率为0，且注射部位疼痛严重程度较戈舍瑞林植入剂组更低。这表明戈舍瑞林微球在疗效上不逊于皮下植入剂，同时在安全性和患者体验方面可能具有优势。

基于来自临床III期研究的高质量循证医学证据，我国首个创新型注射用戈舍瑞林微球制剂，已于2023年6月正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，并于同年被纳入国家医保名录，自2024年1月1日起已正式执行。这将为更多需要雄激素去势治疗的前列腺癌患者提供更多的治疗希望。

两大核心，以ADT为基石的联合疗法有望造福更多的前列腺癌患者

ADT作为前列腺癌治疗的核心手段，在过去几十年中不断发展和完善。近年来，新型药物的引入、联合疗法的优化以及个体化治疗策略的应用，使得ADT在前列腺癌管理中的地位更加巩固。在未来的前列腺癌治疗中，ADT联合疗法将继续发挥重要作用。例如，ADT与免疫治疗的协同作用机制正逐渐被阐明，ADT不仅能够重塑肿瘤免疫微环境，促进细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的浸润，还可通过增强肿瘤抗原呈递能力，显著提高免疫检查点抑制剂等免疫疗法的抗肿瘤效果。这些发现为前列腺癌的联合治疗策略提供了重要的理论依据和临床转化方向。

此外，在未来的前列腺癌治疗中，生物标志物的应用将发挥越来越重要的作用。研究表明，HSD3B1基因变异^[7]、TMPRSS2-ERG基因重排^[8]等生物标志物可以预测ADT疗效，为个体化治疗提供了依据。这些发现有助于医生根据患者的具体情况选择最合适的治疗方案，从而提高治疗效果并减少不必要的副作用。

总之，未来ADT的发展将围绕“精准强化”与“副作用最小化”两大核心，精准联用依托生物标志物筛选最佳组合。同时，注重技术整合，利用ADT联合疗法提升疗效。随着医学研究的深入和技术的进步，ADT将继续为前列腺癌患者提供更有效的治疗选择。

参考文献

[1]Saad F, Vjaters E, Shore N D, et al. LBA68 Efficacy and safety of darolutamide plus androgen-deprivation therapy (ADT) in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) from the phase III ARANOTE trial[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S1257-S1258.
[2]Ye D, Chang Y, Li Y, et al. 345P Patient-reported outcomes in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC): Results from the China ARCHES trial[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S1534-S1535.
[3]Smith MR, et al. N Engl J Med 2022；386:1132–1142.
[4]Hussain M, Fizazi K, Shore ND, Heidegger I, Smith MR, Tombal B, Saad F.
[5]http://www.chinadrugtrials.org.cn/Chin Med J (Engl) 2023 Apr 3.
[6]Gu C, Wang Z, Lin T, et al. Efficacy and safety of LY01005 versus goserelin implant in Chinese patients with prostate cancer: A multicenter, randomized, open-label, phase III, non-inferiority trial. Chin Med J (Engl). 2023 May 20;136(10):1207-1215.
[7]Sharma P, Zargar-Shoshtari K, Pow-Sang JM. Biomarkers for prostate cancer: present challenges and future opportunities. Future Sci OA. 2015 Dec 17;2(1):FSO72. doi: 10.4155/fso.15.72. PMID: 28031932; PMCID: PMC5137959.
[8]Wang Z, Wang Y, Zhang J, Hu Q, Zhi F, Zhang S, Mao D, Zhang Y, Liang H. Significance of the TMPRSS2:ERG gene fusion in prostate cancer. Mol Med Rep. 2017 Oct;16(4):5450-5458. doi: 10.3892/mmr.2017.7281. Epub 2017 Aug 18. PMID: 28849022; PMCID: PMC5647090.

责任编辑：肿瘤资讯-明丽
排版编辑：肿瘤资讯-高惠

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李志娟

林西县医院 | 肿瘤内科

ADT是前列腺癌治疗的核心手段，尤其在晚期前列腺癌的管理中占据重要地位

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范艳玲

金乡县人民医院 | 血液肿瘤科

基于来自临床III期研究的高质量循证医学证据，我国首个创新型注射用戈舍瑞林微球制剂，已于2023年6月正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，并于同年被纳入国家医保名录，

06月09日

袁景山

满城第二中医医院 | 肿瘤内科

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