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【2025EHA抢先看】eccANKRD28作为耐药和预后生物标志物，为MM带来新靶点

06月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025年6月12日~6月15日，第30届欧洲血液学会（EHA）年会将在“艺术之都”意大利米兰隆重举行。此次大会聚集了众多血液病学领域的顶尖专家与学者，旨在共同探讨血液系统疾病的前沿进展和临床实践成果。

2025年5月14日15时59分（当地时间），大会提前公布了近4000项研究的最新成果，涵盖了从基础研究到临床应用的多个层面。其中，由来自上海交通大学医学院附属仁济医院血液科侯健教授团队汇报的“增强子型环状染色体外DNA ANKRD28通过POU2F2介导的转录重编程驱动多发性骨髓瘤（MM）耐药机制”（摘要号：S188）引起了与会专家的广泛关注。为了帮助大家进一步了解该研究的主要结果，【肿瘤资讯】对相关摘要内容进行了编译整理，详细报道如下。

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增强子型环状染色体外DNA ANKRD28通过POU2F2介导的转录重编程驱动MM耐药机制

英文标题：ENHANCER EXTRACHROMOSOMAL CIRCULAR DNA ANKRD28 DRIVES DRUG RESISTANCE VIA POU2F2-MEDIATED TRANSCRIPTIONAL REWIRING IN MULTIPLE MYELOMA
摘要号：S188

研究背景

MM由于治疗耐药性的出现，至今仍难以治愈，其分子机制尚未完全明确。近年来，异常增强子活性在肿瘤发生、维持、进展及治疗抵抗中的关键作用逐渐被认识。环状染色体外DNA（eccDNA）广泛存在于癌症基因组中，涵盖编码与非编码区域，其通过扩增下游致癌基因或耐药相关基因，驱动肿瘤内部的表观遗传异质性。然而，目前对于那些以增强子功能存在的非编码eccDNA的作用研究仍十分有限。

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研究目的

本研究旨在探索增强子型eccDNA ANKRD28（eccANKRD28）在多发性骨髓瘤耐药性及疾病进展中的作用机制。

研究方法

研究团队对供体及初治多发性骨髓瘤（NDMM）患者血清样本进行了Circle-seq和RNA-seq分析，并按患者对VRd方案（硼替佐米/来那度胺/地塞米松）的治疗反应分为高敏组（HS）和低敏组（LS）。由于eccDNA核心区域完全为非编码序列，研究者整合了H3K27ac ChIP-seq增强子图谱、单细胞转录组（scRNA-seq）、染色质可及性图谱（scATAC-seq）及转录因子靶向筛选（CUT&Tag），绘制其调控网络。通过多组学数据整合，识别出功能性增强子eccDNA、关键调控其活性的转录因子及其下游致癌基因调控轴。研究还建立了骨髓瘤异种移植NSG小鼠模型，对体内操控eccDNA表达的MM细胞进行验证。

研究结果

本研究在全基因组水平构建了eccDNA图谱，并发现eccANKRD28不仅具有预后预测价值，还能预测VRd治疗应答。对98例NDMM患者及10名供体的血样分析显示，诊断时eccANKRD28拷贝数升高的患者预后显著较差（中位PFS为29个月 vs 未达到，HR 3.14，95% CI: 1.64-5.99，p=0.0007）。eccANKRD28拷贝数还与游离轻链比值FLCR（p=1.0e-9，r=0.62）、β2-微球蛋白（p=0.04，r=0.24）及骨髓浆细胞百分比BMPC%（p=2.6e-14，r=0.79）显著正相关。

在体外构建的VRd耐药细胞系RPMI-8226、U266和OPM-2中，eccANKRD28表达显著升高，伴随转录活性增强。通过CRISPR/Cas9增强eccANKRD28表达后，细胞对硼替佐米和来那度胺的敏感性明显下降，且该效应在小鼠体内亦得以验证。

多组学整合分析进一步发现，eccANKRD28作为增强子发挥耐药作用，其活性依赖于关键转录因子POU2F2的介导。POU2F2可结合eccANKRD28的特异序列区域，同时与RUNX1和RUNX2基序形成复合物，共同激活包括IRF4、JUNB、IKZF3、RUNX3和BCL2等致癌基因的启动子，从而推动耐药基因表达。

研究结论

本研究首次揭示eccANKRD28作为增强子型环状DNA，通过POU2F2主导的转录重编程通路，促发多发性骨髓瘤的耐药机制，并加速疾病进展。这一发现为耐药MM患者提供了潜在的新靶点，也为非编码环状DNA在肿瘤治疗中的作用提供了新的研究方向。

参考文献

EHA Library. Binzhen Chen, et al. ENHANCER EXTRACHROMOSOMAL CIRCULAR DNA ANKRD28 DRIVES DRUG RESISTANCE VIA POU2F2-MEDIATED TRANSCRIPTIONAL REWIRING IN MULTIPLE MYELOMA. Abstract S188. 2025/6/12; 4159265.

责任编辑：肿瘤资讯-木子李
排版编辑：肿瘤资讯-木子李