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方峻教授：DE-DLBCL治疗新希望——泽布替尼联合传统R-CHOP方案显著提高缓解率

2025年05月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤中发病率最高的侵袭性亚型，约占所有病例的 30%~40%，其生物学行为与临床预后存在显著异质性。其中，双表达 DLBCL（DE-DLBCL）是通过免疫组化定义的高危亚型，以同时表达 MYC 蛋白（≥40%）和 BCL2 蛋白（≥50%）为特征，约占所有 DLBCL 病例的 20%~30%。该亚型患者肿瘤细胞增殖活性强、侵袭性高，传统 R-CHOP 标准方案治疗后完全缓解率仅为 40%~50%，中位总生存期不足 2 年，且复发后挽救治疗效果差，是当前 DLBCL 治疗领域亟待突破的难点。

泽布替尼作为我国自主研发的新一代高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，已在多种 B 细胞恶性肿瘤中证实具有更强的靶点抑制活性和更低的脱靶毒性。为探索泽布替尼联合 R-CHOP 方案（ZR-CHOP）在初治 DE-DLBCL 患者中的临床应用价值，一项前瞻性单臂临床研究开展实施，旨在系统评估该联合方案的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特别邀请华中科技大学同济医学院附属协和医院方峻教授针对该研究结果进行深度解读和专业点评，详情如下。

这是一项前瞻性单臂临床研究，纳入18至80岁新诊断的DE-DLBCL患者。入组患者接受6个周期的ZR-CHOP方案治疗，随后接受2个周期的利妥昔单抗维持治疗。DE-DLBCL的免疫组化诊断标准为MYC表达≥40%且BCL2表达≥50%，排除了伴有MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤患者。研究者通过PET/CT在第4周期和第6周期后评估患者的治疗反应。

100%缓解率！泽布替尼联合方案为DE-DLBCL患者带来新曙光

2022年4月15日至2024年7月25日，研究共纳入15例DE-DLBCL患者。中位年龄为56岁，86.7%的患者为女性。诊断时，60.0%的患者处于Ann Arbor III-IV期，33.3%的患者ECOG评分≥2，33.3%的患者IPI评分≥3。此外，40.0%的患者出现B症状，33.3%的患者存在结外侵犯，66.7%的患者为非GCB亚型。所有15例患者（100%）完成了4个周期的治疗，其中13例（86.67%）患者完成了6个周期的治疗。

研究的总缓解率（ORR）为100.0%，其中13例（86.67%）患者达到完全缓解（CR），2例（13.33%）患者达到部分缓解（PR）。截至2024年7月25日，中位随访时间为15.8个月，1年预计无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率均为92.3%，2年预计PFS率和OS率分别为69.2%和92.3%。

1例患者在诱导缓解后18.9个月复发，1例患者因意外死亡。常见的3-4级不良事件包括贫血（46.7%）、白细胞减少（40.0%）、中性粒细胞减少（46.7%）、血小板减少（33.3%）和肺部感染（26.7%，均为3级）。研究中未观察到发热性中性粒细胞减少、心房颤动和严重出血事件。

研究结论

本项前瞻性单臂临床研究系统评估了泽布替尼联合 R-CHOP 方案（ZR-CHOP）在新诊断双表达弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DE-DLBCL）患者中的疗效与安全性。研究结果显示，该联合方案在 DE-DLBCL 人群中展现出优异的抗肿瘤活性和可接受的安全性特征。

疗效数据方面，本研究纳入的 15 例患者全部获得客观缓解，总缓解率达 100%，其中 86.67% 的患者达到完全缓解。生存分析显示，中位随访 15.8 个月时，1 年无进展生存率和总生存率均为 92.3%，2 年预计无进展生存率和总生存率分别为 69.2% 和 92.3%。亚组分析提示，该方案在 IPI 评分≥3 分、非 GCB 亚型等高危患者中均表现出一致的疗效。

安全性方面，研究中观察到的 3-4 级不良事件主要为化疗相关的血液学毒性，包括贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少，以及 3 级肺部感染。所有不良事件均为临床常见且可通过常规支持治疗有效控制。值得注意的是，本研究未观察到发热性中性粒细胞减少、心房颤动和严重出血等 BTK 抑制剂相关的严重不良事件。

综上，泽布替尼联合 R-CHOP 方案在新诊断 DE-DLBCL 患者中具有良好的疗效和安全性，为该高危亚型的治疗提供了新的选择。本研究结果为后续开展更大规模的临床研究奠定了基础。

专家点评

方峻教授

教授、主任医师、博士生导师

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病学研究所
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会委员
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
亚太医学生物免疫学会血液学分会常务委员
湖北省医学生物免疫学会淋巴瘤多学科诊疗专家委员会主任委员
湖北省医学生物免疫学会常务理事
湖北省临床肿瘤学会血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省临床肿瘤学会血液肿瘤专家委员会中枢淋巴瘤专业委员会副主任委员
北京整合医学学会淋巴瘤多学科诊疗专业委员常务委员
湖北省肿瘤医学质量控制中心淋巴瘤质控专家委员会委员
临床血液学杂志编委
负责国家及省级基金课题五项，科研成果获得教育部科技进步二等奖一项、湖北省科技进步一等奖二项、武汉市科技进步一等奖一项。在国内外期刊上发表论文三十余篇。主编专著两部，参编“内科学”教材两部，参译“威廉姆斯血液学中文版”。

方峻教授：DE-DLBCL 作为 DLBCL 中公认的高危亚型，具有侵袭性强、复发率高、远期生存差的临床特征，传统 R-CHOP 方案的治疗获益有限，临床长期缺乏有效的一线治疗方案，存在巨大的未满足医疗需求。本项前瞻性单臂研究首次在初治 DE-DLBCL 人群中评估了 ZR-CHOP 联合方案的疗效与安全性，取得了令人鼓舞的初步结果，为该高危亚型的一线治疗提供了重要的循证依据。

从疗效数据来看，本研究纳入的 15 例患者中，总缓解率（ORR）达到 100%，完全缓解率（CR）高达 86.67%，这一数据显著优于传统 R-CHOP 方案 40%~50% 的历史 CR 率，且在 IPI 评分≥3 分、非 GCB 亚型等高危亚组中均表现出一致的疗效优势。生存获益方面，中位随访 15.8 个月时，1 年 PFS 率和 OS 率均为 92.3%，2 年预计 PFS 率和 OS 率分别为 69.2% 和 92.3%，显示出该方案具有改善患者长期生存的潜力。

安全性方面，研究中观察到的 3-4 级不良事件主要为化疗相关的血液学毒性，且均为临床可控；尤为重要的是，未出现 BTK 抑制剂常见的心房颤动、严重出血及发热性中性粒细胞减少等不良事件，证实 ZR-CHOP 方案具有良好的耐受性和安全性。从作用机制来看，泽布替尼通过高选择性抑制 BTK 活性，可同时阻断 BCR 信号通路及 MYC、BCL2 介导的抗凋亡通路，协同增强化疗的抗肿瘤效应，为 DE-DLBCL 的靶向联合治疗提供了理论基础。

需客观指出的是，本研究为单中心、小样本量的单臂研究，结果仍需大样本、多中心、前瞻性随机对照研究进一步验证。未来可进一步探索基于生物标志物的个体化治疗策略，筛选最能从 ZR-CHOP 方案中获益的患者群体，推动 DE-DLBCL 精准治疗的发展。

参考文献

Yingying Wu, Ao Zhang, Liling Zhang, Guohui Cui, Fang Liu, Zhichao Chen, Zhipeng Chen, Lu Zhang, Lin Liu, Wenjuan He, Yu Hu, Linghui Xia, Jun Fang; A Prospective Clinical Study of Zanubrutinib Combined with R-CHOP Regimen in the Treatment of Newly Diagnosed Double Expression Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 6501. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2024-202483

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普