2022年，达罗他胺三期临床研究ARASENS首次在美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）亮相[1]，证实了达罗他胺+雄激素剥夺治疗（ADT）+多西他赛的三联方案在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中巨大的治疗价值和无限的潜力。随后，针对ARASENS研究的事后分析以及亚组分析结果陆续发表[2-5]，持续夯实达罗他胺在mHSPC患者中的临床实践；2024年，达罗他胺+ADT的二联方案——ARANOTE研究成功入选2024 ESMO LBA（Late-Breaking Abstract）[6]，这项开创性的成果将达罗他胺治疗范围扩展至不宜/拒绝接受化疗的mHSPC患者。基于上述两项重磅研究，达罗他胺三联/二联疗法已成为mHSPC广泛患者群体的优选方案，基石地位日渐稳固。
近期，2025 ASCO-GU盛大召开，达罗他胺在mHSPC领域持续高质量输出，多项研究顺利入选。为了更好地指导临床实践，我们特邀河北医科大学第四医院张爱莉教授、山东省立医院吕家驹教授以及天津医科大学第二医院王勇教授联袂解读达罗他胺在mHSPC领域的最新研究结果，以期为达罗他胺的临床应用提供借鉴。
研究一（Abstract 151）：达罗他胺联合ADT治疗mHSPC的疗效与安全性——ARANOTE研究的疾病负荷亚组分析
研究方法
本研究基于三期ARANOTE研究，评估了达罗他胺联合ADT在mHSPC患者中的疗效与安全性，并按疾病负荷（高瘤负荷HV和低瘤负荷LV）进行亚组分析。mHSPC患者按2:1随机分配至达罗他胺600 mg每日两次联合ADT组或安慰剂联合ADT组。HV疾病定义为存在内脏转移和/或≥4个骨病变（其中≥1个位于椎体和骨盆外，依据CHAARTED标准）。主要终点为影像学无进展生存期（rPFS），次要终点包括至转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）时间、至PSA进展时间及安全性。
研究结果
在669例患者中，472例（71%）为HV疾病，197例（29%）为LV疾病。两组基线特征总体平衡，但LV患者预后因素更佳（如ECOG PS 0比例更高、Gleason评分<8、接受过局部治疗及基线PSA水平较低）。达罗他胺联合ADT在HV和LV亚组中均显著改善rPFS：
LV亚组：达罗他胺降低70%的影像学进展或死亡风险（HR 0.30；95% CI：0.15-0.60），中位rPFS未达到。
HV亚组：达罗他胺降低40%的风险（HR 0.60；95% CI：0.44-0.80），中位rPFS为30.2个月（安慰剂组为19.2个月）。
在次要终点方面，达罗他胺显著延缓至mCRPC时间（HV：HR 0.46；95% CI：0.36-0.60；LV：HR 0.21；95% CI：0.12-0.37）和至PSA进展时间（HV：HR 0.34；95% CI：0.25-0.46；LV：HR 0.19；95% CI：0.10-0.37）。此外，达罗他胺组达到PSA <0.2 ng/mL的患者比例显著高于安慰剂组（HV：54.6% vs 15.5%；LV：82.6% vs 25.4%）。 
安全性方面，HV和LV亚组的TEAEs发生率低且相似，与总体人群一致。在HV亚组中，达罗他胺因治疗相关不良事件（TEAEs）停药率（7.3% vs 8.3%），LV亚组中，达罗他胺因治疗相关不良事件（TEAEs）停药率（3.1% vs 10.8%)。HV/LV亚组都低于安慰剂。
研究结论
达罗他胺联合ADT在mHSPC患者中表现出优于安慰剂联合ADT的疗效，且无论疾病负荷如何，均耐受性良好。
张爱莉教授点评
主任医师 医学博士 博士研究生导师
中国非公立医疗机构协会泌尿外科专委会副主委
中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会常委
中国临床肿瘤学会前列腺癌专委会常委、尿路上皮癌专委会常委、肾癌专委会委员
中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会常委
中国医师协会泌尿外科医师分会常委
北京肿瘤学会泌尿肿瘤专委会副主委
河北省肿瘤防治联合会副主席兼秘书长
河北省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会主委
河北省肿瘤防治联合会泌尿肿瘤专委会主委
河北省临床肿瘤学会肾癌专委会主委
河北省医师协会泌尿外科医师分会候任主委
河北省医学会泌尿外科学分会副主委
河北省医学会肿瘤学分会泌尿肿瘤学组组长
石家庄市医学会泌尿外科专委会主委
《河北医药》 《河北医科大学学报》 《现代中西医结合杂志》
《肿瘤综合治疗电子杂志》《JCO中文版泌尿男生殖系肿瘤专刊》编委
mHSPC作为前列腺癌发展进程中的关键阶段，其治疗策略直接影响患者预后。ARASENS研究已经证实，达罗他胺联合ADT和多西他赛的三联方案显改善了患者总生存期，为mHSPC患者带来了突破性的生存获益。但在现实临床实践中，部分患者可能因体能状态或合并症等原因不适合接受化疗。为了满足这部分患者的治疗需求，ARANOTE研究探索了达罗他胺联合ADT的二联方案。
2024年ESMO首次公布ARANOTE研究结果[6]，达罗他胺联合ADT的2联方案相较于安慰剂联合ADT显著降低46%的疾病进展或死亡风险（HR,0.54;95%CI:0.41-0.71)。此次亚组分析显示达罗他胺联合ADT治疗mHSPC患者的疗效和安全性提供了有力证据。研究根据疾病负荷将患者分为HV和LV两组，结果显示达罗他胺联合ADT在两组中均显著降低了影像学进展或死亡的风险，这一研究结果的公布，也将扎实的构筑mHSPC治疗防线。
在安全性方面，ARANOTE整体人群数据显示，达罗他胺治疗组和安慰剂治疗组间的TEAEs发生率基本相似，且较安慰剂组因TEAEs停药比例更低。此次亚组分析再次证实达罗他胺优异的安全性.这对于提高患者治疗依从性和生活质量具有重要意义。
结合此次ARANOTE试验亚组分析来看，达罗他胺联合ADT具有更广泛的获益人群，无论疾病负荷如何，均能提供显著的生存益处和良好的耐受性。随着更多临床数据的积累，我们期待达罗他胺联合ADT在改善mHSPC患者预后方面发挥更大作用，为患者带来更多治疗选择和希望。
研究二（Abstract 143）：达罗他胺联合ADT和多西他赛治疗mHSPC的年龄亚组分析——ARASENS研究事后分析
研究方法
本研究对ARASENS研究中按年龄分组（<75岁和≥75岁）患者的疗效和安全性进行事后分析。患者随机接受每日两次口服达罗他胺600 mg或安慰剂联合ADT+多西他赛治疗。按年龄亚组分析基线特征、治疗持续时间、多西他赛完成情况、首次后续治疗、关键疗效结果及安全性情况。
研究结果
在1305例患者中，1086例（83%）<75岁（达罗他胺组546例；安慰剂组540例），219例（17%）≥75岁（达罗他胺组105例；安慰剂组114例）。两组基线特征相似。<75岁和≥75岁患者中，最常见的合并症分别为血管性疾病（55% vs 67%）、肌肉骨骼/结缔组织疾病（42% vs 42%）和代谢/营养障碍（35% vs 43%）。
首先，在不同年龄亚组，达罗他胺组治疗持续时间均显著长于安慰剂组（<75岁：41.2个月 vs 16.8个月；≥75岁：38.5个月 vs 15.0个月），且大多数患者完成了6个周期多西他赛的治疗（<75岁：89% vs 88%；≥75岁：80% vs 76%）。此外，达罗他胺组开始后续治疗的患者比例更低（<75岁：57% vs 76%；≥75岁：54% vs 73%）。
达罗他胺在各年龄亚组中均显著改善总生存期（OS）（<75岁：HR 0.70，95% CI 0.58-0.84；≥75岁：HR 0.61，95% CI 0.41-0.91），并且在不同年龄亚组均显示达罗他胺组进展至mCRPC的时间更长（<75岁：HR 0.35，95% CI 0.30-0.43；≥75岁：HR 0.42，95% CI 0.28-0.64），开始后续治疗的时间也更长（<75岁：HR 0.40，95% CI 0.34-0.48；≥75岁：HR 0.35，95% CI 0.22-0.54）。
达罗他胺组和安慰剂组TEAEs相似，在≥75岁亚组发生率略高。但在两个年龄亚组中，较少患者因TEAEs而停药（<75岁：13.2% vs 9.1%；≥75岁：15.1% vs 17.7%）。最常见的3/4级TEAEs在两组间相似，多发生于多西他赛治疗期间。与雄激素受体抑制剂相关的TEAEs在各年龄亚组中发生率相似。
研究结论
无论年龄（<75岁或≥75岁），mHSPC患者均能从达罗他胺+ADT+多西他赛治疗中获益，包括OS、至mCRPC时间及开始后续治疗时间均得到改善。达罗他胺在各年龄亚组中耐受性良好，TEAEs发生率与安慰剂组相似。
吕家驹教授点评
山东省医学会泌尿外科分会顾问委员
山东省医师协会泌尿外科医师分会副主委
山东省抗癌协会泌尿外科分会副主委
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会泌尿系肿瘤专委会委员
中国医师协会泌尿外科医师分会委员
《Current Urology》杂志 副主编
《UroPrecision》杂志编委
《山东大学学报》（医学版）编委
《微创泌尿外科杂志》 编委
研究方向：泌尿系肿瘤，肾癌、尿路上皮癌、前列腺癌的临床诊疗研究
ARASENS研究的亚组分析深入探讨了达罗他胺联合ADT和多西他赛在不同年龄亚组（<75岁和≥75岁）的mHSPC患者中的疗效和安全性。研究结果显示，无论年龄是否大于75岁，达罗他胺联合治疗方案均能显著降低死亡风险，提高总生存期，并且延长进展至mCRPC的时间。这一发现对于临床治疗具有重要意义，揭示达罗他胺三联方案对不同年龄段的mHSPC患者均有效，且耐受性良好。尽管≥75岁患者的TEAEs发生率会略高，但因TEAEs而停止治疗的患者比例达罗他胺组仍然低于安慰剂组，这表明达罗他胺联合治疗方案在相对高龄患者中同样安全可行。此外，大多数患者能够完成6个周期的多西他赛治疗，这进一步证实了治疗方案的可行性和患者对治疗的依从性。
既往研究中对于三联方案治疗年龄≥75岁患者获益不明确[7-8]。本次ARASENS研究的亚组分析结果强调了达罗他胺三联方案作为mHSPC患者治疗的新标准不会受到年龄限制，能够为患者带来一致的生存获益，且安全性可控。这一点对于指导临床实践、优化治疗方案以及改善患者预后都具有重要价值。随着对达罗他胺联合治疗方案研究的不断深入，我们期待其在mHSPC治疗中发挥更大的作用，为患者提供更多的治疗选择和更好的生存质量。
研究三（Abstract 152）：G-CSF对达罗他胺联合多西他赛治疗mHSPC患者中多西他赛剂量强度的影响——ARASENS研究分析
研究方法
多西他赛可能引发发热性中性粒细胞减少症，需通过剂量调整或使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）管理。本研究评估了多西他赛剂量强度对达罗他胺三联疗法安全性和有效性的影响，并探讨了G-CSF在维持多西他赛有效剂量中的作用。患者随机接受每日两次口服达罗他胺600 mg或安慰剂，联合ADT+多西他赛。根据多西他赛相对剂量强度（RDI；≤85% vs >85%）分析基线特征、G-CSF使用、安全性、OS及PSA进展时间。RDI定义为实际多西他赛剂量与计划剂量（75 mg/m² × 6周期）的比率。
研究结果
在1305例患者中（达罗他胺组651例；安慰剂组654例），32例（2%）未接受多西他赛或无RDI数据；800例（60%）进行了多西他赛剂量调整。在1273例有RDI数据的患者中，超过97%接受了有效剂量（RDI>80%），达罗他胺未影响多西他赛 RDI。G-CSF在多西他赛剂量调整患者中的使用率为48%（达罗他胺组）和46%（安慰剂组），总体人群中为42%（达罗他胺组）和45%（安慰剂组），主要用于首次多西他赛剂量后的二级预防。RDI ≤85%的患者中G-CSF使用率更高（达罗他胺组70%；安慰剂组74%）相比RDI >85%（达罗他胺组39%；安慰剂组41%）。
RDI ≤85%和>85%亚组的基线特征相似，>60%的RDI ≤85%患者来自亚太地区。RDI ≤85%时，3级TEAEs、中性粒细胞减少症及发热性中性粒细胞减少症发生率更高，但多西他赛停药率在亚组间相似（≤85%：达罗他胺组7%，安慰剂组11%；>85%：达罗他胺组8%，安慰剂组11%）。导致剂量调整的TEAEs在RDI ≤85%时更常见（达罗他胺组93%；安慰剂组97%）相比RDI >85%（达罗他胺组 26%；安慰剂组 25%）。在各治疗组内，RDI ≤85%和>85%亚组的OS和PSA进展时间无显著差异。
研究结论
适当的多西他赛剂量调整和G-CSF使用使97%的患者接受了有效多西他赛剂量，RDI ≤85%与>85%间的OS和PSA进展时间无差异。达罗他胺的加入未增加多西他赛剂量调整率或G-CSF使用率，支持其在三联疗法中的安全性和有效性。
研究四（Abstract 267）：基于人口调整网络荟萃分析评估mHSPC治疗方案的疗效
本研究采用多层次网络荟萃回归（ML-NMR）和网络荟萃插值（NMI）方法，调整人群差异，评估mHSPC治疗方案的OS。通过整合ARASENS试验的个体患者数据及其他研究的协变量分布，ML-NMR显示达罗他胺三联疗法（ADT+多西他赛+达罗他胺）较恩扎卢胺+ADT、阿帕他胺+ADT、阿比特龙+ADT及阿比特龙三联疗法显著改善OS。NMI分析也支持达罗他胺三联疗法优于阿比特龙+ADT。ML-NMR因更全面的协变量数据和更低的不确定性，提供了更稳健的证据，支持达罗他胺三联疗法在mHSPC治疗中的显著优势。
王勇教授点评
医学博士 主任医师 博士研究生导师
中华医学会泌尿外科学分会青年学组委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青委
天津市医学会泌尿外科学分会常委兼秘书
天津中西医结合学会泌尿外科专业委员会副主委
天津市青年医学新锐
天津市特聘青年学者
Current Urology、中华腔镜外科杂志编委
临床工作从事前列腺癌微创手术治疗及去势抵抗性前列腺癌的综合治疗。科研方向为泌尿系肿瘤、肿瘤微环境及肿瘤能量代谢、前列腺癌及肾癌的临床分型及治疗
ARASENS研究的这项分析专注于评估在mHSPC患者中使用达罗他胺联合ADT和多西他赛治疗方案时，同时使用G-CSF对维持多西他赛有效剂量和安全递送的影响。研究结果表明，适当的多西他赛剂量调整和G-CSF使用能够确保几乎所有患者都能接受有效的多西他赛治疗，且不会影响OS和PSA进展时间，这对于临床治疗具有重要的指导意义。
研究中，尽管在多西他赛RDI≤85%的患者中观察到更高的3级TEAEs发生率，但多西他赛停药率在不同RDI亚组之间相似，这表明通过剂量调整和G-CSF的使用可以有效管理多西他赛相关的毒性。此外，达罗他胺的使用并未增加多西他赛剂量调整率或G-CSF的使用，对减轻患者治疗负担和提高治疗依从性具有积极影响。结合CHAARTED试验的长期随访结果，这一发现更显重要意义，因为维持化疗的有效给药对于获得理想的PSA应答和长期生存获益至关重要。这项研究的结果强调了在mHSPC治疗中，通过合理的剂量管理和支持性治疗措施，可以优化多西他赛的疗效和安全性。这对于提高患者的生存质量和延长生存期具有重要作用。
在基于ARASENS的网络荟萃分析研究中，达罗他胺三联方案在提高患者OS方面同样展现显著优势。与其他治疗方案相比，达罗他胺三联方案的风险比显著降低。值得一提的是，ML-NMR方法的稳健性得益于其对基线特征的依赖，减少了分析中的不确定性。这一发现为mHSPC患者提供了有力的治疗选择证据，支持达罗他胺联合治疗方案作为改善患者预后的有效策略。
特别是考虑到CHAARTED试验证实的早期PSA应答与长期生存的相关性，达罗他胺三联方案有望通过更好的疾病控制为患者带来持久的生存获益。
值得关注的是，在今年ASCO GU会议上公布的CHAARTED试验[9]10年随访数据显示，6个月时PSA最低值<0.2ng/mL与显著延长的总生存期密切相关。具体而言，在ADT+多西他赛组中，PSA<0.2ng/mL患者的中位OS达到100.3个月，而PSA≥0.2ng/mL患者仅为45.4个月（P<0.0001）。这一发现强调了早期PSA应答对预后的重要预测价值。此外，PSA<0.2ng/mL的患者前列腺癌相关死亡比例更低（58.4% vs 78.2%），提示更好的疾病控制。
期待未来能有更多高质量数据涌现，为达罗他胺联合ADT和多西他赛治疗mHSPC提供更坚实的循证依据，也为前列腺癌的临床诊疗提供更具针对性的指导，从而显著提升患者的治疗效果和生活质量，推动临床治疗迈向新的高度。
[1] Smith MR, et al. ASCO GU. 2022;Abstr No.13.
[2] Smith MR, et al. N Engl J Med. 2022;386(12):1132-1142.
[3] 2022 ESMO 1360MO-Quality of life and patient-relevant endpoints with darolutamide in the phase III ARASENS study.
[4] Ye DW, et al. ASCO. 2023. Abstract#e17076.
[5]Smith MR, et al. ASCO GU. 2023;Abstr No.15.
[6] 2024 ESMO LBA 68
[7] 中国抗癌协会，《中国恶性肿瘤学科发展报告（2022）》
[8] Bossi A,et al.Efficacy and safety of prostate radiotherapy in de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer (PEACE-1): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study with a 2 × 2 factorial design.Lancet.2024;404(10467):2065-2076.
[9] Abhishek Tripathi, et al. Impact of PSA nadir on long-term survival in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: Final 10-year analysis of the ECOG-ACRIN E3805 CHAARTED trial.
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