近年来，结直肠癌治疗领域针对罕见靶点的研究进展不断重塑临床实践。从 BRAF V600E突变到 KRAS G12C、HER-2、c-MET等新兴靶点，一系列创新疗法正为患者带来新希望。本期【爱肠学院】特邀江苏省人民医院顾艳宏教授，深入剖析多项关键研究对临床治疗的深远影响，助力精准制定更优治疗决策，推动结直肠癌精准治疗迈向新高度。
南京医科大学第一附属医院肿瘤科主任
国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤运动康复专委会主任委员
中国抗癌协会大肠癌专委会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会结直肠癌学组委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会常委
中国临床肿瘤学会结直肠癌专委会常委
神经与肿瘤药物研发全国重点实验室肿瘤科学委员会委员
江苏省整合医学研究会副理事长
江苏省康复医学会肿瘤康复专委会主任委员
江苏省医学会化疗与生物治疗专委会副主任委员
江苏省抗癌协会大肠癌/肿瘤复发与转移专委会副主任委员
国家自然科学基金重大研究计划PI
近年，转移性结直肠癌罕见靶点治疗取得一系列进展。我们关注到，BREAKWATER研究首次证明BRAF抑制剂联合西妥昔单抗和化疗一线治疗BRAF V600E突变型患者的疗效获得突破。您认为这对临床治疗意味着什么？
顾艳宏教授：BREAKWATER是一项全球多中心、开放标签、随机、并设计有安全性导入期（SLI）的Ⅲ期研究，旨在评估西妥昔单抗联合康奈非尼±化疗对比化疗±贝伐珠单抗的疗效。SLI阶段主要目的是评估安全性和药代动力学的数据，识别化疗对于西妥昔单抗联合康奈非尼方案的影响以指导Ⅲ期阶段的应用，纳入的患者进入两个平行队列：康奈非尼+西妥昔单抗（EC）+mFOLFOX6（氟尿嘧啶+奥沙利铂）或者EC+FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康）。该阶段数据显示出试验组方案的良好疗效和安全性。另外发现，在EC+FOLFIRI队列中，康奈非尼会影响伊立替康的代谢过程，进而影响其疗效和安全性，因此Ⅲ期研究中不再继续纳入联合FOLFIRI的患者[1,2]。
Ⅲ期研究中患者按照1∶1随机分配接受EC+mFOLFOX（试验组）和化疗±贝伐珠单抗（对照组）。研究采用了双主要终点，分别为BICR评估的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。今年ASCO GI大会第一次正式公布ORR、总生存期（OS）的中期分析和安全性数据[3]。结果表明：试验组的ORR显著高于对照组（60.9% vs. 40.0%, OR=2.443, P=0.0008），各个亚组也保持了一致的获益趋势。OS数据尚未成熟，截至分析时两组的OS事件发生比例分别为16.9%和29.6%。本次中期分期显示HR=0.47，尽管未达到预设统计学显著性，但相较于对照组而言，试验组已表现出获益趋势[不可评估（NE）vs. 14.6个月, P=0.0000454]。安全性方面，安全性特征与各药物预期一致，两组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为69.7%和53.9%。在试验组中，AE导致的剂量减少或者中断的比例与对照组相比没有显著增加。这一突破性研究成果在大会报告当日也同步发表于Nature Medicine [4]。
目前，EC方案已被FDA批准用于肠癌二线及以上的治疗，依据是主要来自欧美人群的BEACON CRC研究数据[5]。去年ASCO报道的随机Ⅱ期NAUTICAL CRC研究是BEACON CRC 研究的中国桥接试验，结果证实与全球的研究结果一致，康奈非尼联合西妥昔单抗可以显著改善中国人群的生存获益，而且整体耐受性良好[6]。BREAKWATER研究的积极结果则进一步加强了康奈非尼+西妥昔单抗+mFOLFOX6成为BRAF V600E突变型患者新一线标准治疗的信心，推动了FDA的加速审批。未来，尤其是对于高肿瘤负荷、右半结肠癌等预后更差人群更具价值。接下来针对于联合免疫的潜力、是否有必要联合MEK抑制剂、耐药机制的分析、生物标志物的探索等，将会助力该方案的优化管理。
KRAS G12C抑制剂让“不可成药”靶点有了突破，但单药效果仍不理想，联合用药能够提高疗效。您如何评价这种策略？
顾艳宏教授：近年，KRAS G12C靶点在肺癌、胰腺癌、肠癌等领域非常瞩目。作为新兴的靶向治疗药物，来自国外的两个原研KRAS G12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib用于KRAS G12C突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者后线治疗的研究数据均显示，单药ORR有限，与抗EGFR单抗联合使用后疗效可显著提升[7,8]。CodeBreak 300研究则进一步证实，相较于标准三线治疗方案，不同剂量Sotorasib联合帕尼单抗组均显著改善PFS，960mg剂量组的疗效更优[9]。随后更新的OS结果显示：中位随访时间13.6个月，960mg组中位OS尚未达到（HR=0.70, 0.41~1.18），240mg组为11.9个月（HR=0.83, 0.49-1.39），标准治疗组为10.3个月。从统计数值上来看，尽管缺乏足够的效能检验出OS的显著性差异，但960mg组患者的OS显示出了改善的趋势。再结合更新的PFS和ORR数据，为临床应用提供了确证性支持[10]。此外，CodeBreak 101研究进一步探索了960mg Sotorasib联合FOLFIRI和帕尼单抗一线治疗的疗效，结果显示ORR高达78%，在7例仅肝转移患者中ORR达到100%。最常见的≥ 3级TRAE为中性粒细胞计数降低（23%）、痤疮样皮炎（18%）和腹泻（10%），未出现新的安全性信号及致死性TRAE，展现出广阔应用前景[11]。
另外一个KRAS G12C抑制剂Adagrasib同样显示出良好的疗效，其联合西妥昔单抗的疗法在2022年获FDA突破性疗法认定, 用于KRAS G12C突变型mCRC经治患者[12]。目前，针对二线治疗的随机Ⅲ期KRYSTAL-10研究正在进行中（NCT04793958），将进一步证实这种靶向联合治疗的疗效和安全性。基于这些进展，目前NCCN指南推荐KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗用于KRAS G12C突变mCRC经治患者[13]。
关于治疗后的耐药问题，整体而言，RTK-RAS-MAPK通路的获得性旁路激活突变是KRAS抑制剂耐药的主要原因之一。此外，其他因素包括上皮间质转化、鳞癌转化、免疫微环境等因素可能也参与了耐药的发生[14,15]。来自KRYSTAL-1研究的探索性分析表明，接受Adagrasib联合西妥昔单抗治疗后获得的基因改变包括受体酪氨酸激酶扩增或融合（35%）、EGFR扩增（9%）、KRAS的二次突变（41%）、KRAS扩增（29%），以及其他MAPK通路基因的突变或融合（38%）[16]。至于如何克服耐药，除了联合抗EGFR单抗的模式，目前亦有多项KRAS G12C抑制剂联合MAPK通路上不同的靶向药物（抗SHP2、抗SOS1或泛RAS抑制剂等）相关研究正在进行中[17-19]。另外，针对其他耐药性改变（如BRAF或PIK3CA突变）的联合治疗，可能对某些特定患者群体更有效[20]。
除KRAS G12C靶点外，约10%~12%的结直肠癌病例携带KRAS G12D突变，在G12C靶点药物的成功突破后，该领域逐渐成为新热点。MRTX1133是首个公布临床前数据的KRAS G12D抑制剂。体外研究发现，MRTX1133在靶向抑制KRAS G12D的同时也下调了ERRFI1的表达。ERRFI1作为EGFR的关键抑制剂不仅可以通过限制EGFR激酶结构域来快速降低EGFR信号传导，还可将EGFR引导到溶酶体内进行消化，ERRFI1的下调将促进EGFR的再激活。同时还观察到，与西妥昔单抗联用时对肿瘤的生长抑制最为显著，可能具备协同机制[21]。另外一项来自国产药物的I期研究中，观察到在多线治疗的KRAS G12D突变实体瘤中具备初步疗效[1例部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为77.8%]，其中5例结直肠癌患者，整体耐受性良好[22]。
KRAS G12D与传统的KRAS G12C相比，蛋白结构的一些不同使其成药开发的难度可能更大。此外，KRAS G12D抑制剂未来在临床应用中不同的药物组合模式的疗效也有待探索。总体而言，目前KRAS G12D靶向治疗在结直肠癌中的应用仍处于研究和开发阶段，未来有望为患者提供新的治疗选择。
随着基因检测的普及，更多不同突变亚型也逐步被关注。对于这些发生率较低但可能“有药可治”的突变，请您谈谈目前是否有值得期待的临床研究？
顾艳宏教授：目前，临床上对于HER2阳性mCRC比较关注，其发生率仅为3%~5%。既往针对这类患者的抗HER2治疗已经积累了一定的数据。其中，DESTINY-CRC系列研究显示，在标准治疗失败的HER-2过表达/扩增结直肠癌患者中，ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗有效，并且进一步探索了更优的单药治疗剂量[23,24]。2024年ESMO大会公布了一项新型HER2双表位抗体泽尼达妥单抗一线治疗的早期数据，研究显示，泽尼达妥单抗联合FOLFOX ± 贝伐珠单抗的ORR为90.9%，DCR达到100%，≥3级TRAE发生率为38.5%，出现3例严重TRAE（脱水、结肠炎和急性肾损伤），值得进一步关注[25]。
另外，c-MET既往在肠癌领域关注较少，目前已有靶向c-MET的ADC正在开展临床试验。2024年ASCO大会报道了一种新型c-MET ADC（ABBV-400）在不同剂量下的疗效和安全性。此外，还观察到c-MET高表达患者的治疗响应更佳，而低表达或者不表达患者也能从中获益，提示可能可以在更广泛人群中进一步探索 [26]。
随着免疫治疗的兴起，POLE/POLD1是否可以作为免疫检查点抑制剂（ICI）的预测因子被关注。既往有研究显示，该类致病性突变与免疫敏感表型相关，接受ICI治疗后在肿瘤缓解和生存获益方面表现出更优的结果 [27]。NCCN指南和CSCO指南均提及POLE/POLD1突变人群可获益于免疫治疗，值得进一步积极识别这个亚组人群。
此外，NTRK基因融合见于各种成人和儿童实体瘤，结直肠癌成年患者发生率约为0.2%~0.4%。有报道显示NTRK基因融合可能会在MSI-H结直肠癌中富集，发生率显著增加(1%~5%)，同时也与右半和转移扩散至淋巴结相关[28,29]。1项Ⅱ期篮式试验探索了拉罗替尼治疗转移性TRK融合胃肠道肿瘤患者的有效性，其中包括26例结直肠癌患者。结果显示，ORR为44%，中位缓解持续时间（DoR）为27.3个月，中位PFS为7.4个月，中位OS为29.4个月。安全性方面，≥3级TRAEs发生率为15.9%，未报告5级TRAEs，同样值得关注[30]。
[1] KOPETZ S, YOSHINO T, KIM TW, et al. BREAKWATER Safety Lead-In: Encorafenib + Cetuximab ± Chemotherapy for First-Line Treatment of BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer. 2022 ASCO GI Abstract #134P.
[2] TABERNERO J, YOSHINO T, KIM TW, et al. Encorafenib + cetuximab (EC) + FOLFIRI for BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC): Updated results from the BREAKWATER safety lead-in (SLI). 2024 ESMO Abstract #515MO.
[3] Kopetz S, et al. BREAKWATER: Analysis of first-line encorafenib + cetuximab + chemotherapy in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer. 2025 ASCO GI. Abstract 16.
[4] Kopetz, et al. Encorafenib, cetuximab and chemotherapy in BRAF-mutant colorectal cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med (2025).
[5] TABERNERO J, GROTHEY A, VAN CUTSEM E, et al. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. J Clin Oncol. 2021 Feb 1;39(4):273-284.
[6] WANG XC, DENG YH, ZHANG YQ, et al. Encorafenib and cetuximab versus irinotecan/cetuximab or FOLFIRI/cetuximab in Chinese patients with BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer: The NAUTICAL CRC study. 2024 ASCO Abstract #LBA3559.
[7] FAKIH MG, KOPETZ S, KUBOKI Y, et al. Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRASG12C mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jan;23(1):115-124.
[8] FAKIH M, G.S. FALCHOOK GS, HONG DS, et al. CodeBreaK101 Subprotocol H: Phase 1b Study Evaluating Combination of Sotorasib, a KRASG12C Inhibitor, and Panitumumab (PMab), an EGFR Inhibitor, in Advanced KRAS p.G12C-Mutated Colorectal Cancer (CRC). 2021 ESMO Abstract #434P.
[9] Pietrantonio F., et al. Sotorasib plus panitumumab versus standard-of-care for chemorefractory KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): CodeBreak 300 phase III study. 2023 ESMO , Abstract LBA10.
[10] Marwan Fakih, et. al. Overall survival (OS) of phase 3 CodeBreaK 300 study of sotorasib plus panitumumab (soto+pani) versus investigator’s choice of therapy for KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC). 2024 ASCO. LBA351O.
[11] Salvatore Siena, et. al. 505O - Sotorasib (soto), panitumumab (pani) and FOLFIRI in the first-line (1L) setting for KRAS G12C–mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): Safety and efficacy analysis from the phase Ib CodeBreaK 101 study. 2024 ESMO. 505O.
[12] YAEGER R, WEISS J, PELSTER MS, et al. Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):44-54
[13] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Colon Cancer (Version 1.2025).
[14] Awad, M. M., et al. Acquired Resistance to KRAS(G12C) Inhibition in Cancer. N Engl J Med 384, 2382-2393, doi:10.1056/NEJMoa2105281 (2021).
[15] Romero D. Uncovering adagrasib resistance. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Sep;18(9):541.
[16] Yaeger R, Uboha NV, Pelster MS, et al. Efficacy and Safety of Adagrasib plus Cetuximab in Patients with KRASG12C-Mutated Metastatic Colorectal Cancer. Cancer Discov. Published online April 8, 2024.
[17] Ryan MB, et al. KRASG12C-independent feedback activation of wild-type RAS constrains KRASG12C inhibitor efficacy. Cell Rep. 2022 Jun 21;39(12):110993.
[18] Hillig RC, et al. Discovery of potent SOS1 inhibitors that block RAS activation via disruption of the RAS-SOS1 interaction. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Feb 12;116(7):2551-2560.
[19] Ros J, et al. Targeting KRAS G12C Mutation in Colorectal Cancer, A Review: New Arrows in the Quiver. Int J Mol Sci. 2024 Mar 14;25(6):3304.
[20] Jazieh K, et al. Identification of Candidate Alterations Mediating KRASG12C Inhibitor Resistance in Advanced Colorectal and Pancreatic Cancers. Clin Cancer Res.2025;31(5):899-906.
[21] Feng J, et al. Feedback activation of EGFR/wild-type RAS signaling axis limits KRASG12D inhibitor efficacy in KRASG12D-mutated colorectal cancer. Oncogene. 2023 Apr 5.
[22] Caicun Zhou, et al. A first-in-human phase I study of a novel KRAS G12D inhibitor HRS-4642 in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation. 2023 ESMO LBA33.
[23] YOSHINO T, DI BARTOLOMEO M, RAGHAV K, et al. Final results of DESTINY-CRC01 investigating trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer. Nat Commun. 2023 Jun 7;14(1):3332.
[24] RAGHAV K, SIENA S, TAKASHIMA A, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-positive advanced colorectal cancer (DESTINY-CRC02): primary results from a multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024 Sep;25(9):1147-1162.
[25] S.Y. Rha1, et. al. 516MO Zanidatamab (Zani) + chemotherapy (CT) in first-line (1L) human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) advanced/metastatic colorectal cancer (mCRC). 2024 ESMO. 516MO.
[26] Manish Sharma, et al. First-in-human study of ABBV-400, a novel c-Met–targeting antibody-drug conjugate, in advanced solid tumors: Results in colorectal cancer. 2024 ASCO. Abstract 3515.
[27] Ambrosini M, Rousseau B, Manca P, et al. Immune checkpoint inhibitors for POLE or POLD1 proofreading-deficient metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. Published online May 3, 2024.
[28] Pietrantonio F, et al. ALK, ROS1, and NTRK Rearrangements in Metastatic Colorectal Cancer. J Natl Cancer Inst. 2017 Dec 1;109(12).
[29] C Marchiò, et al. ESMO recommendations on the standard methods to detect NTRK fusions in daily practice and clinical research. Ann Oncol. 2019 Sep 1;30(9):1417-1427.
[30] Shen lin, et al. Updated efficacy and safety of larotrectinib (laro) in patients (pts) with TRK fusion gastrointestinal (GI) cancer. 2024 ASCO GI. Abstract 109
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