2025 年 5 月 刊的《 The Lancet Oncology 》杂志，在线发表了题为《 Outcomes based on risk-adapted adjuvant therapy in postmenopausal women with early breast cancer: a nationwide, prospective cohort study by the Danish Breast Cancer Group 》（ 基于风险调整辅助治疗的绝经后早期乳腺癌患者的结局 ：丹麦乳腺癌协作组的一项全国性前瞻性队列研究 ）。
研究主要内容
本研究通过丹麦全国性队列（ 2013 年 8 月 -2018 年 12 月，纳入 8,921 例患者）首次在真实世界验证了预后标准死亡率指数（ PSI ）对 ER+/HER2- 早期乳腺癌辅助化疗决策的指导价值。结果显示：
1. 低危组（ PSI 1 ，占 75% ）： 仅接受内分泌治疗的 5 年标准死亡率比（ SMR=0.89 ）与普通人群无差异，证实豁免化疗的可行性 ；
2. 中高危组（ PSI 2-4 ）：完成化疗联合内分泌治疗的患者 5 年复发风险显著降低（ PSI 2 组 SMR=1.71 ， PSI 3-4 组 SMR=2.39 ），但高危人群仍需探索新疗法（如 CDK4/6 抑制剂）；
3. 依从性影响： 未完成内分泌治疗者死亡风险升高 62% （ HR=1.62 ），提示需优化患者管理。该研究为 ER+ 乳腺癌个体化治疗提供了基于临床病理特征的低成本分层框架。
研究背景
本研究聚焦于雌激素受体阳性（ ER+ ） /HER2 阴性（ HER2- ）早期乳腺癌患者术后辅助治疗的个体化决策问题。丹麦乳腺癌协作组（ DBCG ）开发了一种 基于临床病理特征的预后标准死亡率指数（ Prognostic Standard Mortality Rate Index, PSI ），旨在通过整合患者年龄、肿瘤特征（如大小、淋巴结状态、组织学分级等）和合并症等因素，预测仅接受内分泌治疗的 5 年超额死亡率。
前期研究基础
PSI 的起源与验证
PSI 的开发基于 1996-2004 年丹麦 6,259 例绝经后患者的回顾性队列数据。该模型通过多变量分数多项式（ multivariable fractional polynomials ）将 肿瘤大小、淋巴结状态、组织学分级、淋巴管浸润和 ER 表达水平等参数与年龄相关的竞争性死亡风险相结合，将患者分为 4 个风险组（ PSI 1-4 ） 。原始研究显示， PSI 1 组（低危）仅需内分泌治疗即可获得与非乳腺癌人群相似的生存率，而 PSI 3-4 组（高危）即使完成内分泌治疗仍存在显著超额死亡风险 （ HR=3.3 ）。
2. 临床指南的演变
2013 年 8 月， DBCG 将 PSI 纳入国家指南，取代了传统的 St. Gallen 标准，用于指导 ER+/HER2- 早期乳腺癌的辅助化疗决策。 PSI 1 组推荐单纯内分泌治疗， PSI 2-4 组推荐化疗联合内分泌治疗。 这一决策基于早期研究显示，化疗对中高危患者的生存获益显著（ 10 年绝对获益约 5-10% ），但对低危患者可能带来不必要的毒性。
3. 国际研究的对比
PREDICT 模型： 英国广泛使用的预后工具，基于临床病理参数预测生存率，但未整合竞争性死亡风险，可能高估老年患者的化疗获益。
TAILOR-X 与 MINDACT 试验： 证实 21 基因检测（ Oncotype DX ）和 70 基因检测（ MammaPrint ）可识别化疗不敏感的低危人群，但这些基因检测在丹麦未常规应用。
EBCTCG 荟萃分析： 支持化疗在淋巴结阳性或高风险淋巴结阴性患者中的生存获益，但缺乏针对老年人群的数据。
未解决的临床问题
1. 老年患者与合并症人群的代表性不足： 临床试验常排除≥ 70 岁或有合并症患者，导致指南在这些人群中的外推证据薄弱。
2. 治疗依从性的影响： 内分泌治疗完成率在真实世界中仅为 50-70% ，远低于临床试验的 85% ，但 PSI 模型未纳入依从性因素。
3. 化疗方案的选择： 丹麦指南推荐 EC-T 方案 （表柔比星 + 环磷酰胺序贯紫杉类），但剂量密集方案或含铂方案可能更优，需进一步验证。
研究方法
设计：全国性前瞻性队列研究（ 2013 年 8 月 -2018 年 12 月），纳入绝经后（≥ 50 岁） ER+/HER2- 早期乳腺癌患者，术后接受 PSI 指导的辅助治疗。数据来源：丹麦乳腺癌临床数据库（ DBCG ），覆盖全国 95% 以上的乳腺癌病例，通过丹麦民事登记系统链接生存数据。
纳入标准：术后病理确诊为 ER+ （≥ 10% 染色）且 HER2- （ IHC 0/1+ 或 2+ 且 FISH 阴性）；满足以下任一条件：
1. 1-3 枚阳性淋巴结；2. 淋巴结阴性且年龄 <60 岁；3. 淋巴结阴性、年龄≥ 60 岁且肿瘤 >10mm 或中 / 高分级。排除标准：转移性乳腺癌、双侧乳腺癌、既往恶性肿瘤史、未按指南接受手术。
PSI 分类与治疗推荐
PSI 算法： 基于年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、组织学类型、分级、淋巴管浸润和 ER 表达水平自动计算，分为 4 组：
PSI 1 （低危）：推荐 5 年内分泌治疗（ AI 或 AI+ 他莫昔芬序贯）；
PSI 2-4 （中高危）：推荐化疗（ EC-T 方案）联合内分泌治疗。
2017 年更新： PSI 2 组增加 PAM50 基因分型， Luminal A 亚型豁免化疗 （本研究排除该亚组）。
终点指标
1. 主要终点：标准死亡率比（ Standard Mortality Ratio, SMR ）：观察死亡数 / 预期死亡数（基于丹麦一般人群死亡率）。
2. 次要终点：总生存期（ OS ）：手术至全因死亡；无复发生存期（ RFS ）：手术至局部 / 远处复发或对侧乳腺癌；治疗依从性：内分泌治疗完成（≥ 4.5 年）或化疗完成（≥ 4 周期）。
研究结果
患者基线特征（表 1 ）：人群分布： 共纳入 8,921 例， PSI 1 组占 75% （ 6,704 例）， PSI 2-4 组分别占 15% （ 1,300 例）、 8% （ 745 例）和 2% （ 172 例） 。
年龄与肿瘤特征：PSI 1 组中位年龄 68 岁（ IQR 63-75 ）， PSI 4 组中位年龄 58 岁（ IQR 54-62 ）；淋巴结阳性比例随 PSI 升高显著增加 （ PSI 1 组 24% vs. PSI 4 组 79% ）；肿瘤 >50mm 在 PSI 4 组占 13% ，而 PSI 1 组仅 1% 。合并症： PSI 1 组 Charlson 指数≥ 3 者占 12% ，与年龄分布相关（ p=0.48 ）。
治疗依从性（表 2 ）：内分泌治疗：PSI 1 组完成率 65% （ 4,358/6,704 ），未完成原因包括早期停药（ 10% ）和未启动（ 4% ）；PSI 2-4 组完成率 70% （ 905/1,300 ）、 67% （ 500/745 ）和 70% （ 120/172 ）。
化疗：PSI 2 组 66% （ 854/1,300 ）完成化疗， PSI 3-4 组完成率 83% （ 618/745 ）和 85% （ 146/172 ）；剂量强度：表柔比星（ 96.6% ）、多西他赛（ 84.3% ）、紫杉醇（ 82.9% ）。
生存结局 （表 3 ，图 2 ）：PSI 1 组 SMR=0.89 （ 95% CI 0.85-0.95 ），表明无超额死亡；PSI 2 组 SMR=1.71 （ 1.47-1.97 ）， PSI 3-4 组 SMR=2.39 （ 1.99-2.88 ）；未完成治疗者死亡风险显著升高（ HR=1.62 ， p<0.0001 ）。
复发风险：5 年累积复发率： PSI 1 组 3.8% vs. PSI 3-4 组 7.7% ；未完成内分泌治疗者复发风险升高 3.79 倍（ 95% CI 3.19-4.50 ）。
分层分析 （图 2 ）：PSI 2 组完成化疗 + 内分泌治疗者 SMR=0.90 （ 0.66-1.22 ）， 与 PSI 1 组相当 ；PSI 3-4 组即使完成治疗， SMR 仍达 2.31 （ 1.74-3.05 ）。
研究讨论与结论
本研究首次在真实世界验证了 PSI 作为辅助治疗决策工具的实用性：
1. 低危人群（ PSI 1 ）：仅内分泌治疗的 5 年 SMR 为 0.89 ，与一般人群无差异，支持豁免化疗的可行性。
2. 中危人群（ PSI 2 ）：完成化疗 + 内分泌治疗的 SMR=1.71 ， 10 年复发率 11.4% ，提示现行方案有效但需关注依从性（完成率仅 49% ）。
3. 高危人群（ PSI 3-4 ）：即使完成治疗， SMR 仍高达 2.39 ，提示需探索 CDK4/6 抑制剂或强化化疗方案。
与现有证据的对比：
PREDICT 模型：本研究显示 PSI 在整合竞争性死亡风险（尤其是老年患者）方面更具优势， PREDICT 可能高估化疗获益。
TAILOR-X 试验： 21 基因检测可将化疗豁免人群扩大至中危组，但 PSI 通过临床参数实现了相似分层，成本效益更高。
EBCTCG 数据：本研究验证了化疗在 PSI 2-4 组的生存获益（ HR=0.76 ），与 EBCTCG 的 10 年绝对获益 5% 一致。
局限性
选择偏倚：排除 PAM50 分型的 PSI 2 亚组可能低估基因检测的价值。
化疗方案： EC-T 方案非剂量密集型，可能弱化高危组疗效（对比 CALGB 9741 的密集方案）。
随访时间：中位随访 7 年，尚未捕获全部晚期复发事件。
未来方向
整合多基因检测： PAM50 或 Oncotype DX 可能优化 PSI 2-4 组的分层。
新型治疗策略：CDK4/6 抑制剂（如阿贝西利）在 monarchE 试验中显示高危患者 DFS 获益（ HR=0.66 ）；免疫检查点抑制剂（ KEYNOTE-756 ）在 NeoALTTO 试验中病理完全缓解率（ pCR ）提升。
老年患者管理：需开发简化风险评估工具（如简化 PSI ）以指导合并症患者的治疗强度。
结论
PSI 为 ER+/HER2- 早期乳腺癌提供了高效、低成本的个体化治疗决策框架。其临床实用性不仅体现在避免低危患者过度治疗，更重要的是识别出需要创新疗法的高危人群。未来需结合基因组学与新型系统性治疗，进一步提升分层精准度。
苏公网安备32059002004080号
