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2025 AACR | 首次人体I期试验:口服首创共价Werner解旋酶抑制剂RO7589831用于微卫星不稳定和/或错配修复缺陷晚期实体瘤患者

05月04日
编译:肿瘤资讯
来源:2025 AACR

备受瞩目的国际肿瘤领域顶尖学术会议——第116届美国癌症研究协会(AACR)年会已于当地时间4月25日在美国芝加哥盛大启幕。此次盛会汇聚了全球癌症研究领域的专家、学者齐聚一堂,共同探讨全球癌症研究和治疗的最新进展,分享前沿科技成果。日前,一项研究探索了共价Werner解旋酶抑制剂RO7589831用于微卫星不稳定和/或错配修复缺陷晚期实体瘤患者的首次人体实验,【肿瘤资讯】特此整理,以飨读者。

摘要号:CT016

标题:First-in-human (FIH) phase 1 trial of the oral first-in-class covalent Werner helicase (WRN) inhibitor RO7589831 in patients with microsatellite instable (MSI) and/or mismatch repair deficient (dMMR) advanced solid tumors

首次人体(FIH)I期试验:口服首创共价Werner解旋酶(WRN)抑制剂RO7589831用于微卫星不稳定(MSI)和/或错配修复缺陷(dMMR)晚期实体瘤患者

讲者:Timothy A. Yap | University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

研究背景

Werner解旋酶(WRN)是一种对DNA修复和基因组稳定性至关重要的酶,是MSI癌症的潜在合成致死靶点。40%-70%的MSI/dMMR实体瘤患者对抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂(ICI)无反应或产生耐药性,代表了MSI癌症领域的一个未满足需求。RO7589831是一种首创的共价、不可逆WRN抑制剂,在MSI临床前模型中诱导剂量依赖性DNA损伤和肿瘤生长抑制,支持其在MSI患者中的临床评估。

研究方法

这项开放标签、多中心的FIH研究评估了RO7589831在MSI和/或dMMR晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学(PK)、药效学(PD)和初步抗肿瘤活性(NCT06004245)。主要目标是确定最大耐受剂量(MTD)和/或推荐的II期剂量(RP2D)。收集了14对肿瘤活检样本用于转化分析。

研究结果

截至2024年11月25日,44例患者(24女20男;中位年龄62岁(32-77岁))入组六个剂量组,RO7589831每日剂量从150 mg至2000 mg。基于临床首剂PK数据(快速吸收,平均达峰时间(Tmax)2.6小时(±1.3小时),半衰期4.4小时(±1.8小时),n=41),RO7589831口服每日一次(QD)或每日两次(BID)。在44例患者(22例结直肠癌(CRC)和22例非CRC)中,中位既往治疗线数为3(范围1-12);89%的患者接受过ICI治疗。35例患者患有MSI肿瘤(18例CRC和17例非CRC)。尚未报告剂量限制性毒性(DLTs),未达到MTD。所有剂量下最常见治疗相关不良事件(TRAE)为恶心(52.3%)、腹泻(34.1%)和呕吐(31.8%)。3级TRAE为2名患者(4.3%)的恶心和丙氨酸氨基转移酶(ALT)/天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高,以及各1例患者(2.1%)的疲劳和贫血。未观察到4级或更严重的TRAE。在可评估疗效的MSI患者(n=32)中,在接受ICI治疗后的MSICRC(n=1)、卵巢癌(n=1)和子宫内膜癌(n=2)中观察到四个RECIST v1.1部分缓解(PR)(2个确认和2个持续未确认PR),持续时间长达9.5+个月。疾病控制率(DCR)为68.8%(95%CI 51.13-86.37),20例(62.5%)患者达到RECIST v1.1疾病稳定(SD)。在所有剂量水平下可评估的31例患者中,48.4%(15/31)通过FDG-PET扫描显示对RO7589831的代谢反应。所有显示RECIST PR的患者均显示出显著的代谢反应(-50%至-90%)。在2例PR的患者、9例SD患者中的8例和5例PD患者中未观察到循环肿瘤DNA(ctDNA)分子反应。

研究结论

RO7589831通常安全且耐受性良好,在接受ICI治疗的MSI癌症患者中显示出有希望的DCR、持久的RECISTv1.1、FDG-PET代谢和ctDNA分子反应,为有效靶向WRN提供了首个早期临床概念验证。正在进行剂量优化组以确定RP2D。



责任编辑:肿瘤资讯-云初
排版编辑:肿瘤资讯-云初



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