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2025 AACR | 首次人体I期试验：口服首创共价Werner解旋酶抑制剂RO7589831用于微卫星不稳定和/或错配修复缺陷晚期实体瘤患者

05月04日

编译：肿瘤资讯

来源：2025 AACR

备受瞩目的国际肿瘤领域顶尖学术会议——第116届美国癌症研究协会（AACR）年会已于当地时间4月25日在美国芝加哥盛大启幕。此次盛会汇聚了全球癌症研究领域的专家、学者齐聚一堂，共同探讨全球癌症研究和治疗的最新进展，分享前沿科技成果。日前，一项研究探索了共价Werner解旋酶抑制剂RO7589831用于微卫星不稳定和/或错配修复缺陷晚期实体瘤患者的首次人体实验，【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

摘要号：CT016

标题：First-in-human (FIH) phase 1 trial of the oral first-in-class covalent Werner helicase (WRN) inhibitor RO7589831 in patients with microsatellite instable (MSI) and/or mismatch repair deficient (dMMR) advanced solid tumors

首次人体（FIH）I期试验：口服首创共价Werner解旋酶（WRN）抑制剂RO7589831用于微卫星不稳定（MSI）和/或错配修复缺陷（dMMR）晚期实体瘤患者

讲者：Timothy A. Yap | University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

研究背景

Werner解旋酶（WRN）是一种对DNA修复和基因组稳定性至关重要的酶，是MSI癌症的潜在合成致死靶点。40%-70%的MSI/dMMR实体瘤患者对抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（ICI）无反应或产生耐药性，代表了MSI癌症领域的一个未满足需求。RO7589831是一种首创的共价、不可逆WRN抑制剂，在MSI临床前模型中诱导剂量依赖性DNA损伤和肿瘤生长抑制，支持其在MSI患者中的临床评估。

研究方法

这项开放标签、多中心的FIH研究评估了RO7589831在MSI和/或dMMR晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学（PK）、药效学（PD）和初步抗肿瘤活性（NCT06004245）。主要目标是确定最大耐受剂量（MTD）和/或推荐的II期剂量（RP2D）。收集了14对肿瘤活检样本用于转化分析。

研究结果

截至2024年11月25日，44例患者（24女20男；中位年龄62岁（32-77岁））入组六个剂量组，RO7589831每日剂量从150 mg至2000 mg。基于临床首剂PK数据（快速吸收，平均达峰时间（Tmax）2.6小时（±1.3小时），半衰期4.4小时（±1.8小时），n=41），RO7589831口服每日一次（QD）或每日两次（BID）。在44例患者（22例结直肠癌（CRC）和22例非CRC）中，中位既往治疗线数为3（范围1-12）；89%的患者接受过ICI治疗。35例患者患有MSI肿瘤（18例CRC和17例非CRC）。尚未报告剂量限制性毒性（DLTs），未达到MTD。所有剂量下最常见治疗相关不良事件（TRAE）为恶心（52.3%）、腹泻（34.1%）和呕吐（31.8%）。3级TRAE为2名患者（4.3%）的恶心和丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，以及各1例患者（2.1%）的疲劳和贫血。未观察到4级或更严重的TRAE。在可评估疗效的MSI患者（n=32）中，在接受ICI治疗后的MSICRC（n=1）、卵巢癌（n=1）和子宫内膜癌（n=2）中观察到四个RECIST v1.1部分缓解（PR）（2个确认和2个持续未确认PR），持续时间长达9.5+个月。疾病控制率（DCR）为68.8%（95%CI 51.13-86.37），20例（62.5%）患者达到RECIST v1.1疾病稳定（SD）。在所有剂量水平下可评估的31例患者中，48.4%（15/31）通过FDG-PET扫描显示对RO7589831的代谢反应。所有显示RECIST PR的患者均显示出显著的代谢反应（-50%至-90%）。在2例PR的患者、9例SD患者中的8例和5例PD患者中未观察到循环肿瘤DNA（ctDNA）分子反应。

研究结论

RO7589831通常安全且耐受性良好，在接受ICI治疗的MSI癌症患者中显示出有希望的DCR、持久的RECISTv1.1、FDG-PET代谢和ctDNA分子反应，为有效靶向WRN提供了首个早期临床概念验证。正在进行剂量优化组以确定RP2D。

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-云初