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2025 AACR | IK-595在RAS或RAF改变的晚期实体瘤患者中的首次人体研究的初步结果

05月04日

编译：肿瘤资讯

来源：2025 AACR

备受瞩目的国际肿瘤领域顶尖学术会议——第116届美国癌症研究协会（AACR）年会已于当地时间4月25日在美国芝加哥盛大启幕。此次盛会汇聚了全球癌症研究领域的专家、学者齐聚一堂，共同探讨全球癌症研究和治疗的最新进展，分享前沿科技成果。日前，一项首次人体研究公布了IK-595（一种口服的MEK/RAF分子胶）在RAS或RAF改变的晚期实体瘤患者中的初步结果，【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

摘要号：CT268

标题：Preliminary results from a first-in-human study of IK-595, an oral MEK/RAF molecular glue, in patients with RAS- or RAF-altered advanced solid tumors

IK-595（一种口服的MEK/RAF分子胶）在RAS或RAF改变的晚期实体瘤患者中的首次人体研究的初步结果

讲者：Anthony W. Tolcher | NEXT Oncology, San Antonio, TX

研究背景

由于早期出现的耐药性和低治疗指数，MEK抑制剂的临床应用仅限于BRAF V600X突变癌症和NF1突变神经纤维瘤。IK-595是一种新型的MEK-RAF分子胶，可将MEK与所有RAF亚型捕获在失活复合物中，持久阻断MEK和ERK磷酸化。IK-595克服了已获批MEK抑制剂的关键耐药机制，包括CRAF介导的MEK再激活和CRAF的激酶非依赖性活性。此外，IK-595的药代动力学（PK）特性使其能够进行强烈但间歇性的通路抑制，在依赖MAPK通路的癌症中驱动细胞凋亡，同时将对健康细胞的毒性降至最低。

研究方法

这是一项I期、首次人体、开放标签、多中心研究，旨在评估IK-595单药治疗RAS或RAF改变的晚期实体瘤患者的疗效，这些患者目前尚无已知可带来临床获益的治疗方案。研究包括使用贝叶斯最优区间设计的剂量递增阶段，随后是剂量扩展阶段。在剂量递增阶段，IK-595以0.5-8 mg的剂量口服给药，采用间歇给药方案（隔日一次、每3日一次、每周一次和每周两次）。研究目标包括评估安全性、PK、PD和抗肿瘤活性（RECIST1.1）。

研究结果

截至2025年1月6日，共有51例患者入组剂量递增阶段，涵盖8种剂量方案。中位年龄61岁（范围35-84岁）；88%的患者存在RAS突变，12%存在RAF突变；中位既往治疗线数为3。超过半数（53%）的患者主要诊断为结直肠癌（CRC），其次是胰腺癌（23.5%）和其他类型（23.5%）。治疗总体耐受性良好，最常见的治疗相关不良事件为1或2级皮疹、腹泻、恶心、疲劳、呕吐和视网膜病变。IK-595暴露量随剂量成比例增加，半衰期约为24小时。血液PD测试显示强大的pERK抑制作用。在给药后4小时，≥1 mg剂量可实现饱和抑制。抑制的持久性随剂量增加而增强；6 mg剂量在24小时后PD反应约为90%，在72小时后约为80%。收集了血液样本以评估ctDNA动态变化，相关结果将进行展示。在可评估疗效的患者中，总体疾病控制率（DCR）为44%（34例中的15例）。5例患者观察到显著的肿瘤缩小；KRAS G12D胃癌（既往接受过2线治疗）和KRAS G12D卵巢癌（既往接受过3线治疗，包括MEK抑制剂）中出现2例确认的部分缓解（cPR）；KRAS G12R胰腺癌伴肝转移（既往接受过1线治疗）中出现1例未确认的部分缓解（uPR），且反应仍在持续；ClassIII BRAF突变尿路上皮癌（既往接受过7线治疗）和KRAS G12D CRC（既往接受过2线治疗）中出现2例持久的疾病稳定（SD），分别持续29周和30周且仍在持续。

研究结论

IK-595在患者中的耐受性良好，低级别皮肤和胃肠道毒性是最常观察到的不良事件。在RAS和RAF改变的实体瘤中观察到令人鼓舞的靶点抑制和早期抗肿瘤活性。临床试验信息：NCT06270082。

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-云初

05月04日

马坊

漳州市医院 | 大肠外科

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