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王华教授：ZR-CHOP方案为MCD亚型DLBCL患者带来新曙光

2025年04月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤中最常见的病理类型，约占所有病例的 30%~40%，具有高度异质性的生物学特征和临床预后。随着分子分型技术的发展，基于基因表达谱的 LymphGen 分型系统将 DLBCL 分为 7 种分子亚型，其中同时携带MYD88 L265P功能获得性突变与CD79B突变的 MCD 亚型，约占所有 DLBCL 病例的 10%~15%。该亚型患者对传统 R-CHOP 标准治疗方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）应答率显著偏低，完全缓解率不足 50%，且复发率高、远期生存差，是目前 DLBCL 治疗领域的重点难点。现有基础与临床研究证实，MCD 亚型 DLBCL 的发生、进展高度依赖 B 细胞受体（BCR）信号通路的持续异常激活，而布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）作为该通路的关键下游调控分子，其活性抑制可有效阻断通路传导，进而诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤增殖。为探索新一代高选择性 BTK 抑制剂泽布替尼联合 R-CHOP 方案（ZR-CHOP）在初治 MCD 亚型 DLBCL 中的临床价值，一项前瞻性单臂临床研究开展实施，旨在系统评估该联合方案的疗效与安全性，为该亚型淋巴瘤的精准治疗提供循证依据。【肿瘤资讯】梳理研究核心数据，并特邀中山大学附属肿瘤医院王华教授进行专业解读，现将相关内容整理如下。

ZR-CHOP方案治疗新诊断MCD亚型DLBCL的ORR超90%

研究纳入了18~70岁、新诊断MCD亚型DLBCL（同时携带MYD88 L265P和CD79B突变）、ECOG体能状态评分为0~3分的患者。入组患者接受泽布替尼（160 mg，口服，每日两次）联合R-CHOP化疗（ZR-CHOP方案），共4个天周期。达到完全缓解（CR）的患者将继续接受额外2个周期的ZR-CHOP治疗，随后接受2个周期的利妥昔单抗单药治疗；达部分缓解（PR）的患者则接受额外4个周期的ZR-CHOP治疗。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总缓解率（ORR）、总生存期（OS）及安全性。

截至2024年7月1日，研究共纳入23例新诊断MCD亚型DLBCL患者，中位年龄59.5岁（范围33-76岁）。根据Ann Arbor分期系统，52%的患者为III~IV期；73.9%的患者存在结外受累；43.5%的患者国际预后指数（IPI）评分≥2；细胞起源为生发中心B细胞（GCB）亚型的患者占21.7%，非GCB亚型占78.3%。

截至数据截止日期，所有23例患者均接受了至少1个周期的ZR-CHOP治疗。15例患者完成了6个周期治疗，3例患者完成了8个周期。在22例可评估疗效的患者中，ORR为90.9%，其中19例（86.4%）达到CR。1例患者（4.5%）因疾病进展（PD）死亡，另1例患者（4.5%）因疾病进展在完成3个周期治疗后退出研究。在17例疗效可评估的非GCB亚型患者中，14例患者达到CR，1例达到PR。

中位随访时间为15.7个月，研究的中位PFS和OS尚未达到。估计的1年PFS率为90.2%，1年OS率为94.1%，ZR-CHOP方案总体耐受性良好。

结论

总体而言，泽布替尼联合R-CHOP方案在初治MCD亚型DLBCL患者中显示出良好的疗效和耐受性，显著提高了患者的缓解率和生存率。这一联合治疗方案有望为MCD亚型DLBCL患者提供新的治疗选择，未来需进一步开展大样本、前瞻性研究以验证其长期疗效和安全性。

专家点评

王华教授

中山大学附属肿瘤医院副主任医师、硕士导师、临床肿瘤学博士

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科
中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会青委副主委/血液学组委员
广东省医学会血液病分会青年委员
广东省预防医学会血液肿瘤专委会常委
广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会常委
广东省抗癌协会肿瘤姑息与康复治疗青委会常委
研究方向：血液系统恶性肿瘤的精确诊断和个体化治疗
以第一或通讯作者在Leukemia、JHO、BJC、Oncologist等
杂志发表SCI论文30余篇，主持国家自然基金、广东省自然基金等多个科研项目。

王华教授：当前，MCD 亚型作为 DLBCL 中预后最差的分子亚型之一，传统 R-CHOP 方案的治疗瓶颈长期未获突破，临床亟需高效、低毒的新型治疗策略。本项前瞻性单臂研究结果显示，ZR-CHOP 联合方案在初治 MCD 亚型 DLBCL 人群中展现出显著的临床获益与可控的安全性，为该难治亚型的治疗带来了新的曙光，具有重要的临床指导意义。

从疗效数据来看，研究纳入的 23 例初治患者中，可评估疗效者的总缓解率（ORR）达 90.9%，完全缓解率（CR）高达 86.4%，该数据显著优于传统 R-CHOP 方案治疗 MCD 亚型患者 40%~50% 的历史对照 CR 率；尤其在非生发中心 B 细胞（non-GCB）等高危亚组中，方案仍维持 82.4% 的 CR 率，充分证实其对高危人群的有效性。生存获益方面，中位随访 15.7 个月时，中位无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）尚未达到，1 年 PFS 率达 90.2%、1 年 OS 率达 94.1%，提示该方案可有效改善患者短期生存预后，远期获益潜力可观。

从作用机制层面分析，泽布替尼作为新一代高选择性 BTK 抑制剂，对 BTK 的抑制活性更强、脱靶效应更低，可通过高选择性抑制 BTK 活性，精准阻断 BCR 信号通路的异常活化，从分子层面靶向干预 MCD 亚型 DLBCL 的核心发病机制，突破了传统化疗的非特异性杀伤局限，为 DLBCL 的分子分型导向精准治疗提供了新思路与新范式。安全性维度，研究期间 ZR-CHOP 方案整体耐受性良好，未观察到非预期或严重的不良反应累积，不良反应谱与单药及传统化疗方案的已知安全性特征相符，临床实施可行性较高。

需客观指出的是，本研究存在单中心、样本量较小、随访时间有限的局限性，长期疗效、远期安全性及耐药机制仍需进一步探索。但不可否认的是，ZR-CHOP 方案已展现出替代传统 R-CHOP 方案、成为 MCD 亚型 DLBCL 初治标准方案的潜力。未来，亟需开展大样本、多中心、前瞻性随机对照研究，进一步验证该方案的长期临床价值；同时，可探索基于分子标志物的个体化剂量调整、联合用药策略，以最大化不同分层患者的临床获益，持续推动 DLBCL 精准治疗体系的完善与发展。

参考文献

1.Zanubrutinib in Combination with R-CHOP for Previously Untreated Ｍcd Type of Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL)，https://doi.org/10.1182/blood-2024-200064

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia