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对话殷文瑾教授，共探乳腺癌长生存时代“骨保护”实践中的挑战与应对之道

05月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

我国乳腺癌发病率居高不下，近年来随着免疫治疗、靶向治疗、抗体药物偶联物（ADC）等抗肿瘤疗法的进展，以及临床诊疗规范化水平的提升，我国乳腺癌患者生存期得到了明显延长。骨骼、尤其是中轴骨，是乳腺癌最常见和最早发生的转移部位，增加了治疗的复杂性和难度。同时，骨相关事件（SREs）不仅增加了临床治疗成本，更影响了患者的生活质量与生存。长生存时代下，乳腺癌患者骨健康规范化管理显得尤为重要。

地舒单抗是一种核因子-κB 受体活化因子配体（RANKL）抑制剂，可以与 RANK 蛋白竞争性结合 RANKL 蛋白，从而抑制 RANKL-RANK-OPG 信号通路介导的破骨细胞分化与激活，降低破骨活动，改善骨量及骨质，为临床常用骨保护药物之一。然而，乳腺癌常生存时代下，如何更好地做好全程骨健康管理仍有待进一步探讨。在此，【肿瘤资讯】特别邀请到上海交通大学医学院附属仁济医院殷文瑾教授聚焦乳腺癌长生存时代“骨保护”实践中的挑战与应对策略进行访谈，以期为临床带来启迪。

殷文瑾

主任医师，硕士生导师，肿瘤学博士

上海交通大学医学院附属仁济医院乳腺外科行政副主任
中国初级卫生保健基金会智慧与健康产业发展公益基金第一届乳腺疾病专家委员会常务委员，中国人体健康科技促进会乳腺疾病专业委员会常务委员，中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专业委员会委员、青年专家委员会委员、翻译小组副组长，第一届上海市中西医结合学会甲乳外科专业委员会常务委员，上海市优生优育科学协会（上海市妇幼保健协会）首届乳腺疾病防治专业委员会委员，上海市女医师协会第二届科普专委会委员，上海市女医师协会第一届外科女医师专委会委员

JCO中文版-乳腺肿瘤专刊青年编委，《中国新药与临床杂志》青年编委，《医学参考报》医学科普专家库通讯编委
上海医师志愿者联盟首席医疗专家，东航空中医疗专家

以第一作者、共同第一作者及通讯作者身份先后发表Clin Cancer Res、 Adv Sci、Int J Surg、Angew Chem Int Ed Engl等国际专业SCI期刊论著50余篇，其中1篇被NCCN指南引用，2篇得到其他学者述评
主持多项国家自然科学基金和省部级课题，入选“上海杰出青年医师培养资助计划”、“上海优秀青年专科医师培养资助计划”等
多次参与国际及国内学术交流，其中1篇摘要获得Avon Foundation AACR International Scholar-in-Training Grant，另1篇摘要获得大会优秀论文
荣获第二十届“浦东新区十大杰出青年”

骨相关事件，长生存时代下乳腺癌患者的骨健康痛点与挑战

殷文瑾教授：乳腺癌是女性中较为常见的恶性肿瘤。随着早期筛查的普及和综合治疗水平的提高，乳腺癌的五年生存率也在不断的上升。国家癌症中心的数据显示，中国乳腺癌患者的五年生存率已经逾83%。

骨骼是乳腺癌最常见且最早发生转移的部位。根据目前的数据，在新诊断晚期乳腺癌患者中，50%患者存在骨转移。而在全部晚期乳腺癌患者中，骨转移的发生率高达75%，其中近9成为多发性骨转移，且多发于中轴骨，如脊椎、骨盆等关键承重位置，增加了治疗的复杂性和难度。

骨相关事件是乳腺癌骨转移患者治疗中的一大痛点，它包括病理性的骨折等。骨相关事件的出现不仅增加了治疗成本，而且影响患者的长期生存。然而，随着骨转移的发生，很多患者会出现骨相关事件。有数据显示，患者从诊断为骨转移到首次出现骨相关事件的中位时间可短至1.8个月。并且，患者骨相关事件的发生率在诊断骨转移后的12个月内呈现逐步升高的趋势。

骨转移事件不仅会降低患者的生活质量，并且从长期角度来看，还能影响到患者的生存。因此，在长生存时代下，对乳腺癌患者骨健康的规范化管理显得尤为重要。

护航骨健康，骨保护药物用药时机、时长等解析

殷文瑾教授：乳腺癌骨转移的治疗目标更多的是为了预防或延迟骨相关事件的发生，比如恢复相关功能，同时控制肿瘤进展，提高患者的生活质量，并尽可能地延长患者的生存时间。骨保护药物本身是一类缓解因骨转移引起的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等一系列骨相关事件的药物。目前临床上常用类型包括双膦酸盐和RANKL抑制剂两种。

对于双膦酸盐药物，尽管其在经历了一代、二代、三代的不断改良，但并不能改善骨转移患者的生存。RANKL抑制剂是另一种在临床上应用较为广泛，且非常重要的骨保护的药物。它是一种全人源化的单克隆抗体，地舒单抗（IgG2单克隆抗体）是代表药物之一。

根据近年来相关的国内外指南，地舒单抗和唑来膦酸都为一级推荐的骨保护药物。其中地舒单抗作为一种全人源IgG2单克隆抗体，可以通过高亲和性和RANKL结合，抑制破骨细胞的分化、功能和存活，从而打破肿瘤骨转移恶性循环，抑制过度骨吸收，减少骨破坏，从而可以更好地减少骨相关事件的发生。

目前很多研究资料已经提示，和传统的双膦酸盐类药物相比，地舒单抗更能推迟骨相关事件的发生时间，降低骨相关事件的发生风险高达23%。此外还有一些Ⅲ期随机对照研究及Meta分析都提示它的疗效优于唑来膦酸，且其患者的生活质量同样优于唑来膦酸。

对于骨保护药物的用药时机和时长，相关国内外的指南提示——只要患者出现骨转移的影像学表现，无论是否存在症状，都可开始应用骨保护药物，且在整个病程中需要持续使用。一般而言，用药时长推荐2年以上。

另外值得注意的是，国内指南提出，患者在经过骨保护药物治疗后骨痛缓解，并不是骨保护药物停药的指征，在整个骨转移的治疗病程当中还是需要持续应用骨保护药物。

回归临床，个体化骨保护策略经验分享

殷文瑾教授：首先当患者在确诊乳腺癌之初，我们就应对患者的骨健康进行全面的评估。根据一些指标来进行相应的风险分层，以确定高风险的患者。评估指标包括患者的年龄，是否绝经，患者肿瘤的类型以及既往的治疗，同时患者是否存在合并症，或针对合并症使用过药物，以及骨转移的部位和数量等。比如对于早期的乳腺癌患者，如果术后需要长期应用芳香化酶抑制剂，那么同时可能也需要使用双膦酸盐类药物，尤其是唑来膦酸，来预防骨转移或更好地去减少骨质疏松的发生。对于晚期乳腺癌骨转移的管理，相关研究表明，地舒单抗相比双膦酸盐，无论在患者的生活质量还是长生存上都能带来更佳获益。

此外，在确诊骨转移后，需要联合MDT团队，或者说与其他的科室通力合作对乳腺癌骨转移制定个体化的治疗方案。MDT团队科室往往涉及肿瘤内科、放疗科、骨科、整形外科等等。如果患者出现病理性骨折，或者出现压缩性的骨质变化，骨科也可以通过手术治疗来帮助患者改善功能，同时改善骨质、减少相关的疼痛，帮助患者改善生活质量等。

在个体化骨保护策略的经验分享上，除了刚才强调的应与MDT团队进行协作，临床还应关注骨保护药物的不良事件，这其中最为突出的是下颌骨坏死。无论是双膦酸盐类药物还是地舒单抗，都存在一定比例的下颌骨坏死事件。在这些骨保护药物的使用过程中，建议患者尽可能避免“口腔操作”来降低下颌骨坏死事件的风险，包括洗牙、拔牙和其他口腔手术等。此前我们经手过使用骨保护药物后由于拔牙而引发了下颌骨坏死事件的病例，当然该病例中患者后续在口腔医生和整形外科医生的共同努力下得到了很好的治疗。但从该病例中得出的经验是，我们在骨保护药物治疗过程当中还是需要提前告知患者下颌骨坏死的风险，使得在后续治疗过程中最大程度避免口腔的操作，来降低相关的下颌骨坏死的发生率，以期为患者带来更高的生活质量。

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ

05月07日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

“骨保护”实践中的挑战与应对之道

05月06日

白文秀

平遥兴康医院 | 中医科

感谢分享受益匪浅

05月05日

徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

长生存时代下，乳腺癌患者骨健康规范化管理显得尤为重要。