首页 > 文章详情

2025 AACR | 新型PKMYT1+ATR抑制剂联合方案为耐药性妇科肿瘤带来新希望

04月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

针对卵巢癌与子宫内膜癌患者中存在的耐药性及治疗瓶颈，创新靶点疗法正不断探索中。

2025年AACR年会公布的Ⅰ期MYTHIC研究（CT262）显示，PKMYT1抑制剂Lunresertib联合ATR抑制剂Camonsertib治疗具有分子选择特征的晚期卵巢癌和子宫内膜癌患者，展现出良好的安全性与初步抗肿瘤活性。尤其在铂耐药卵巢癌患者中，客观缓解率（ORR）达到38%，疾病控制率（CBR）高达79%。子宫内膜癌患者亦有积极信号，伴随ctDNA下降和DNA损伤标志物增加，为后续晚期临床开发奠定基础。

标题：Efficacy and safety of the combination PKMYT1-inhibitor lunresertib and ATR-inhibitor camonsertib in patients with ovarian and endometrial cancers: Phase I MYTHIC study (NCT04855656)

中文标题：PKMYT1抑制剂Lunresertib联合ATR抑制剂Camonsertib治疗卵巢癌与子宫内膜癌的疗效与安全性：Ⅰ期MYTHIC研究

汇报者：Alison M. Schram（纪念斯隆-凯特琳癌症中心）

研究背景

Lunresertib（lunre）是首个靶向PKMYT1的抑制剂。其与ATR抑制剂Camonsertib（cam）联合应用，在存在CCNE1扩增和/或FBXW7、PPP2R1A基因有害突变（mut）背景下具有合成致死效应。

本研究报告了接受个体化Ⅱ期推荐剂量（RP2D）治疗患者的最新安全性数据，以及接受RP2D治疗的卵巢癌（OC）和子宫内膜癌（EC）患者的疗效结果。

研究方法

本研究在MYTHIC试验中，分析了接受优化RP2D方案（Lunre 80 mg口服每日两次 + Cam 80 mg口服每日一次，按3天用药/4天停药周期给药）的患者安全性。给药频率根据基线血红蛋白水平（每周或2周用药/1周停药）个体化调整。疗效分析纳入接受RP2D治疗、具备可测量病灶并至少完成一次基线后影像评估的OC与EC患者。

主要终点包括：

缓解率（依据RECIST v1.1，包含确认与未确认缓解）
临床获益率（CBR）（RECISTv1.1应答或治疗持续≥16周且无进展）
无进展生存期（PFS）
分子缓解率（MRR）（血浆ctDNA下降≥50%）。

此外，研究通过配对肿瘤活检，采用免疫组化（IHC）评估药物作用靶点及通路活性。

研究结果

截至2024年11月，共67例患者在优化后RP2D剂量下接受了Lunre + Cam联合治疗。最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）为贫血（26.9%），另有中性粒细胞减少症发生率为11.9%。未报告治疗相关死亡事件。

在铂耐药或不适合铂类治疗的卵巢癌患者（n=24；100%为p53突变型；71%为高分级浆液性OC；54%经受≥3线治疗）中，缓解率为38%，肿瘤体积缩小率达75%。中位起效时间（mTTR）为7周（范围5-18周），其中44%（4/9）患者在第二次评估时或之后出现缓解。总体CBR为79%，中位PFS（mPFS）为21周（95%CI：17-27周）。

在子宫内膜癌患者（n=27；85%为p53突变型；无MSI高表达；19%为癌肉瘤，48%为浆液型；78%曾接受免疫检查点抑制剂治疗；59%经受≥3线治疗）中，缓解率为26%。70%患者肿瘤负荷下降。中位起效时间为6周（范围5-21周），29%（2/7）在第二次评估后出现应答，另有1例患者在初次部分缓解（PR）后12周实现完全缓解（CR）。CBR为48%，中位PFS为17周（95%CI：11-27周）。

配对肿瘤活检显示，75%患者（9/12例）在CDK1-Thr14位点磷酸化水平下降≥50%，43%患者（6/14例）出现γ-H2AX标志的DNA损伤增加≥100%。MRR在整体患者中达到57.6%（19/33例）。

研究结论

Lunresertib联合Camonsertib作为两种新型靶向口服药物的组合，在具有不良预后特征且无可用靶向治疗的分子分型卵巢癌与子宫内膜癌患者中展现出良好的耐受性及鼓舞人心的疗效。MYTHIC研究已于2024年12月完成入组，后续将在会议中公布进一步更新数据，支持后续进入晚期临床开发阶段。

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Kelly

04月28日

苗军程

金乡县人民医院 | 肿瘤内科

新型PKMYT1+ATR抑制剂联合方案为耐药性妇科肿瘤带来新希望