膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其中肌层浸润性膀胱癌（MIBC）约占20%-40%[1]。传统上，根治性膀胱切除术（RC）联合盆腔淋巴结清扫是MIBC的主要治疗手段，但即使经过手术，部分患者仍具有较高的复发和转移风险。新辅助治疗作为提高MIBC患者预后的重要手段，近年来受到了广泛关注。随着免疫治疗在膀胱癌治疗中的逐步应用，新辅助治疗格局正发生显著变化。2002研究作为全国多中心的临床研究，不仅展示了替雷利珠单抗联合化疗在MIBC中的良好降期率，也为膀胱癌新辅助治疗提供了新的策略和思路。本次邀请到山东第一医科大学附属省立医院的吕家驹教授及丁森泰教授，从2002研究解读尿路上皮癌新辅助治疗格局。
本期特邀专家——吕家驹 教授
山东省立医院外科主任、泌尿外科主任
主任医师、教授、博士研究生导师
山东省医学会泌尿外科分会副主任委员
山东省医学会医用机器人分会副主任委员
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员
山东省抗癌协会泌尿外科分会常委
山东省中西医结合学会泌尿外科分会副主任委员
培养博士和硕士研究生60余名以第一作者和通讯作者发表论文40余篇，其中SCI收录论文30余篇，影响因子累计达60余分
本期特邀专家——丁森泰 教授
山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）泌尿外科副主任医师、医学博士
日本京都大学联合培养博士
美国西南医学中心高级访问学者
济南市高层次人才
山东大学\山东第一医科大学 副教授、硕士研究生导师
“一带一路”吉尔吉斯斯坦奥什国立大学 博士研究生导师
在泌尿系肿瘤的基础和临床治疗研究方面取得的研究成果在Journal of Urology、Cancer Research等SCI杂志发表文章二十余篇，发表中文核心期刊论著20余篇
主持国家自然科学基金、山东省重点研发计划、山东省医药卫生科技发展计划和山东省自然科学、济南市科技发展计划等，参加国家及省市课题多项
获得山东省药学会二等奖1项（第一位）
山东省自然科学学术创新奖专家奖
山东省高等学校科学技术奖1项（第二位）
医学会科技成果进步奖二等奖1项（第二位）
山东省老年学与老年医学学会泌尿外科专业委员会副主任委员
中华医学会山东省泌尿外科学会青年副主任委员
中国医师协会男科医师分会全国委员
山东省医学伦理学学会泌尿肿瘤外科分会第一届理事会副会长
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会全国青年委员
中国抗癌协会（ CACA ）第一届前列腺癌整合防筛专业委员会全国委员
新辅助化疗的现状
自20世纪80年代以来，顺铂为基础的化疗方案被广泛应用于MIBC的新辅助治疗中。多项Meta分析表明，顺铂为基础的化疗可将死亡风险降低13%[2]，将绝对5年生存获益提升5%[3]。然而，约50%的患者无法耐受顺铂为基础的化疗[4]，且不同方案的降期率存在差异。
替雷利珠单抗联合GC方案化疗在MIBC新辅助治疗中的应用
2002研究背景及方法
2002研究[5]是一项全国多中心、单臂、II期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗联合GC方案（吉西他滨+顺铂）化疗在MIBC新辅助治疗中的疗效和安全性。替雷利珠单抗作为一种人源化IgG4单克隆抗体，已于2020年在中国获批用于治疗晚期尿路上皮癌。
2002研究纳入了65名cT2–T4aN0M0期的MIBC患者，给予替雷利珠单抗（200 mg，第1天）、吉西他滨（1000 mg/m²，第1天和第8天）和顺铂（70 mg/m²，第2天）的四周期新辅助治疗方案。主要终点为病理完全缓解率（pCR），次要终点包括病理降期率（pDS，≤pT1N0）和安全性等。
研究结果
疗效评估
在57名接受RC的患者中，pCR率为50.9%（95% CI：37.3–64.4%），pDS率为75.4%（95% CI：62.2–85.9%）。PD-L1高表达与低表达患者pCR率无差异（66.7% vs. 43.6%，p=0.16）。此外，研究还观察到，与非pCR患者相比，pCR患者的无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）均显著延长。
安全性评估
在所有入组患者中，98.5%的患者发生了至少一次治疗相关不良事件（TRAE），其中最常见的是血液学毒性（89.2%）。高级别（≥3级）血液学TRAE发生率为60.0%，非血液学TRAE发生率为9.2%。高级别免疫相关不良事件（irAE）发生率为4.6%。尽管高级别AEs发生率较高，但大多数为可控且可管理的。
免疫检查点抑制剂在新辅助治疗领域的探索
1. ICI单药作为新辅助方案
PURE-01研究[6]共纳入了155名临床分期T2–3bN0M0的患者，无论其是否耐受顺铂。在接受了3个周期的帕博利珠单抗新辅助治疗后，患者病理完全缓解率（pCR）为36.8%，3年无事件生存率为74.4%。这些结果与新辅助化疗（如VESPER试验）报告的ypT0N0反应率没有显著差异。所有类型的不良事件（AEs）的发生率均低于10%。PURE-01研究初步证实，MIBC患者可以安全地在术前接受免疫检查点抑制剂（ICI）单药作为新辅助治疗。
对于近半数无法耐受顺铂化疗的MIBC患者，单独应用新辅助ICI治疗也显示出一定的疗效, 但整体降期率相对有限。ABACUS研究显示[7]，95名患者在根治性膀胱切除术（RC）前接受了2个周期的阿替利珠单抗单药新辅助治疗，pCR率为31%，其中10名患者（11%）报告了3-4级不良事件。最终随访数据显示，所有患者的2年无病生存率（DFS）为68%。
2. ICI联合非铂类化疗
对于顺铂不耐受的患者，ICI联合非铂类化疗进一步提高了pCR。HCRN GU14-188研究[8]队列二患者（cT2–4aN0M0）接受了帕博利珠单抗（5次）联合吉西他滨（3周期）新辅助治疗，病理降期≤ypT1N0的比例为51.6%（16/31）。延长随访数据[9]显示，可评估患者的36个月总生存率（OS）为65.7%。
3. ICI联合顺铂化疗
化疗不仅对肿瘤细胞具有直接杀伤作用，还能促进对肿瘤的免疫反应[10]。HCRN GU14-188研究（队列一）[11]评估了帕博利珠单抗联合新辅助GC方案化疗的疗效。该队列纳入43名肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者，中位年龄为65岁。结果显示44.4%达pCR，61.1%的患者降期至非肌层浸润性疾病。安全性方面，联合治疗后不良事件（AEs）的发生率有所增加——60%的患者出现3-4级血液学不良事件，30%的患者出现3-4级非血液学不良事件。BLASST-1研究[12]评估了新辅助纳武利尤单抗联合GC方案的疗效。研究报告的病理降期率为66%（27/41），其中49%的患者达到了病理完全缓解（pCR）。值得注意的是，在15名PD-L1阳性患者中有10名（67%）实现了病理降期。相比之下，在PD-L1阴性患者的病理降期率为71%（17/24）。肿瘤PD-L1表达与病理降期之间没有显著相关性。
NIAGARA研究[13]为全球多中心Ⅲ期试验，评估MIBC围手术期应用度伐利尤单抗联合顺铂-吉西他滨新辅助化疗的疗效。纳入1063例患者随机分组，试验组术前接受度伐利尤单抗联合4周期化疗，术后接受度伐利尤单抗单药辅助治疗；对照组仅行新辅助化疗+手术。结果显示，试验组远处转移或死亡的风险降低了33%（HR=0.67, p<0.001），膀胱癌死亡风险降低了31%（HR=0.69, p=0.008），免疫相关不良事件（imAEs）发生率与对照组相比为（21% vs 3%）。对于顺铂可耐受的患者，ICI联合顺铂化疗可能进一步提高疗效。
生物标志物在新辅助治疗中的应用与挑战
尽管免疫联合化疗在MIBC新辅助治疗中显示出良好的疗效，但如何准确筛选获益患者仍是一大挑战。目前，多种生物标志物（如PD-L1表达、肿瘤突变负荷、CD8+ T细胞浸润等）被用于预测ICI治疗的反应，但其预测价值尚不一致。在2002研究中[5]，通过对预处理肿瘤样本进行聚类分析，建立了三种MIBC分子亚型：S1（免疫荒漠型）、S2（免疫排除型）和S3（免疫炎症型）。其中，S3亚型患者表现出最高的pCR率（80%），其次是S2亚型（77%），而S1亚型患者的pCR率最低（16%）。这一发现为基于分子亚型的精准治疗提供了理论依据。
临床实施与未来展望
2002研究为替雷利珠单抗联合GC方案化疗在MIBC新辅助治疗中的应用提供了有力证据。在实际临床应用中，新辅助治疗方案的制定需要综合考虑患者的选择、治疗的安全性和长期生存获益等方面。ICI与抗体偶联药物的联合也展现出协同增效的潜力，目前在新辅助治疗领域的多项Ⅱ/Ⅲ期试验正进一步验证其生存获益及适用人群。未来，随着更多大规模、多中心的随机对照试验的开展和技术的进步，将为治疗的个体化和精准化提供更有利的依据，进一步提高MIBC患者的生存率和生活质量[14]。
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