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2025 AACR丨首次利用工程化外泌体靶向KRAS G12D在胰腺癌中的研究结果

04月30日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

备受瞩目的国际肿瘤领域顶尖学术会议——第116届美国癌症研究协会(AACR)年会于当地时间4月25日至30日在美国芝加哥盛大举行。此次盛会将汇聚全球癌症研究领域的专家、学者齐聚一堂,共同探讨全球癌症研究和治疗的最新进展,分享前沿科技成果。日前,官方已公布了部分研究的摘要内容。其中,来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Valerie S. LeBleu等人报告了利用工程化外泌体靶向治疗胰腺癌中的KRASG12D :iEXPLOREⅠ期临床试验结果(摘要号:CT265[1]。【肿瘤资讯】特将该摘要主要内容整理如下,以供大家学习。

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标题:KRASG12Dtargeting using engineered exosomes in pancreatic cancer: Results from the iEXPLORE phase 1 trial

中文标题:利用工程化外泌体靶向治疗胰腺癌中的 KRASG12D :iEXPLOREⅠ期临床试验结果

汇报者:Valerie S. LeBleu(德克萨斯大学MD安德森癌症中心)

研究背景

尽管致癌基因Kras在胰腺导管腺癌(PDAC)中发挥着关键作用,但其靶向药物设计尚不完善,近期取得了一些颇具前景的进展。鉴于PDAC中KrasG12D 突变占主导地位,我们利用同种异体骨髓来源的间充质细胞构建了外泌体,并整合了KrasG12D siRNA有效载荷。我们报告了临床级iExosomes在小鼠和恒河猴体内的全面临床前毒理学和生物分布分析,以验证其作为患者治疗药物的安全性。还报告了iExosomes在一项采用经典3+3剂量递增设计的Ⅰ期临床试验中的临床测试情况。

研究方法

研究入组的患者均为多线治疗失败后的转移性患者。在所有3个剂量水平的测试中均未发现剂量限制性毒性(DLT),在9名患者中有3名在完成前3个周期后病情稳定,并被允许再接受3个连续周期的治疗,这3名患者也未出现 DLT。随后进行的加速剂量滴定试验又纳入了3名患者。未达到最大耐受剂量,在使用的最高剂量下也未发现DLT。

研究结果

在12名接受iExosomes治疗的患者中,有6名患者的靶病灶病情稳定,允许他们接受额外剂量的 iExosomes治疗,且未出现DLT。所有患者最终均出现疾病进展。通过循环KrasG12D DNA的下调以及治疗前后的活检组织分析Kras信号传导,对靶点结合情况进行了研究。免疫谱分析显示,iExosomes 与免疫检查点阻断(ICB)存在协同作用。小鼠研究证实,iExosomes与抗CTLA4抗体存在协同作用,iExosomes重新编程肿瘤免疫微环境,并募集对抗CTLA4 联合治疗敏感的调节性T细胞。

结论

本试验是首次利用骨髓间充质细胞工程化外泌体进行的人类治疗试验,我们报告了外泌体的安全性以及其有效载荷抑制致癌Kras对胰腺癌的靶向作用。该试验为与ICB联合治疗的机会性方案及未来方案提供了参考。

参考文献

[1].LeBleu1 VS, Smaglo1 B, Mahadevan K, et al. KRASG12Dtargeting using engineered exosomes in pancreatic cancer: Results from the iEXPLORE phase 1 trial. 2025 AACR, CT265.

责任编辑:古木
排版编辑:古木

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评论
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