多发性骨髓瘤（MM）是一种主要影响中老年人的恶性血液肿瘤。由于MM的高度异质性，多数患者面临反复复发和长期病程的挑战。在此背景下，减少并发症的不良影响、提高患者生活质量成为亟待解决的临床问题。骨相关事件（SREs），如病理性骨折，是MM患者常见的临床表现之一，对患者的身体功能和生活质量具有显著影响。为改善MM患者的生存结局，【肿瘤资讯】特别邀请深圳市第二人民医院杜新教授围绕着“如何规范化开展MM骨保护治疗”进行分享，详情如下。
深圳市第二人民医院（深圳大学第一附属医院）血液科主任及大内科主任
深圳市血液病研究所所长
广东省医师协会血液科医师分会副主任委员
广东省医学会血液学分会常务委员
深圳市医学会血液学分会主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员分会委员
中国医学会血液学分会抗感染学组成员
SREs的致命威胁——重视骨保护治疗的关键作用
杜新教授：MM骨病（MBD）引发的SREs是该疾病的重要临床表现之一。一项真实世界研究显示，35%的MM患者在入组时已存在SREs病史，另有34%的患者在随访期间发生SREs[1]。值得注意的是，治疗启动后的前3个月内，随着治疗线数的递增，SREs的发生率呈上升趋势。因此，需重点关注SREs对患者预后的不良影响，包括自主活动能力的损害、生活质量的降低以及生存期的缩短。
病理性骨折是MM相关SREs中较为显著的死亡风险因素。既往一项大型真实世界研究发现，骨折患者的死亡风险上升了近三分之一[2]。因此，及时为MM患者提供骨保护治疗以干预SREs尤为重要。多项权威指南和共识推荐，在系统治疗MM的同时，应联合骨靶向药物治疗。系统治疗指针对MM原发病的治疗，而骨靶向药物的联合应用可有效延迟或降低患者的SREs的发生风险，从而提高综合治疗效果[3~4]。
尽管骨保护治疗（如应用地舒单抗）是MM全程管理中不可或缺的环节，但临床实践中仍存在诸多问题。部分医生可能忽视指南推荐，未能及时启动骨保护治疗。此外，骨保护治疗需长期持续，除非存在禁忌证，否则医生应根据患者的病情变化和治疗反应合理调整治疗方案。
目前，骨保护治疗的药物选择日益丰富，包括双膦酸盐类药物和新型RANKL抑制剂地舒单抗等。不同药物的疗效和安全性存在差异，如何根据患者具体情况选择合适的药物，并与其他治疗方案联合以达到最佳疗效，仍需在临床实践中进一步探索。另外，骨保护治疗需长期进行，并密切监测患者的治疗反应及不良事件。早期发现和预防潜在不良事件（如颌骨坏死）是临床实践中的重要关注点。
最后，MBD的管理需要多学科协作，包括肿瘤科、骨科和康复科等，共同优化患者的骨保护治疗、疗效评估及综合管理。综上所述，MM相关SREs对患者生存有严重影响，及时进行骨保护治疗至关重要。临床实践中需通过多学科协作，规范治疗方案，优化药物选择，完善骨病综合管理，以提高治疗效果，延长患者生存期，保护生活质量。
MM骨保护治疗——多种方案应该如何选择？
杜新教授：在新药不断涌现的时代，肿瘤患者的骨保护治疗方案日益丰富。临床医生为不同类型的血液肿瘤患者制定骨保护治疗方案时，需结合指南推荐，并综合考虑患者的具体病情，包括肾功能等脏器功能状态及疾病进展情况，以制定更适宜的治疗策略。多项国内外权威指南建议，所有接受抗MM治疗的患者均应启动骨保护治疗，例如使用地舒单抗，且治疗时间应持续两年或更久[5~6]。
除了关注治疗时机和时长外，药物选择也至关重要。目前常用的骨保护药物包括双膦酸盐类药物和新型RANKL抑制剂地舒单抗。双膦酸盐类药物问世较早，但其60%经肾脏排泄，可能增加肾脏负担。相比之下，地舒单抗通过网状内皮系统代谢，减少了对肾脏的影响，为MM患者保留更多肾单位。一项针对MM和实体瘤的III期研究结果显示，与双膦酸盐组相比，地舒单抗组的不良事件发生率更低，显示出更高的安全性[7]。
此外，治疗方案的选择还应基于血液肿瘤患者的治疗目的。对于需要快速抑制骨吸收以稳定骨结构的MM患者（如初始即存在骨病或骨折的骨髓瘤患者），地舒单抗起效迅速，是更理想的选择。一项汇总分析发现，在既往接受过双膦酸盐治疗的实体瘤和骨髓瘤患者中，换用地舒单抗后，骨破坏相关指标水平显著下降，表明地舒单抗在双膦酸盐疗效不佳的患者中也能取得良好疗效[8]。而另一项研究也发现，地舒单抗给药后，MM患者的血清I型胶原羧基末端肽交联（CTX）水平可在给药后第3天下降约85%，并在1个月内降至最低值，显示其起效迅速[9]。
基于我个人的临床经验，多数MM患者接受骨保护治疗的目的以预防骨破坏为主。而地舒单抗在预防SREs方面也显示出显著优势。一项随机、双盲、多中心III期研究显示，对于有症状的新发MM患者，地舒单抗在延迟首次SREs发生时间方面不劣于双膦酸盐，两组患者首次SREs发生的中位时间分别为22.8个月和24个月，无显著统计学差异[10]。在事后15个月的界标分析中，地舒单抗组的中位时间延长至25个月，显示出更优的趋势[10]。
另外，地舒单抗的给药方式为皮下注射，相较于静脉注射的双膦酸盐类药物更为便捷[11]。总之，为MM患者制定骨保护方案时，临床医生应综合考虑患者肾功能、疾病进展情况及是否需要快速抑制骨破坏等因素，选择合适的药物。新型RANKL抑制剂地舒单抗在肾功能保护、快速抑制骨吸收和预防SREs方面具有显著优势，且给药便捷，值得优先考虑。
以创新为引擎，推动血液病诊疗新高度
杜新教授：深圳市第二人民医院血液科是深圳地区最早建立的三甲医院血液专科之一，具有深厚的历史积淀和学科影响力。1986年，在医院的支持下成立了深圳市血液病研究所。1990年，成功开展了首例自体造血干细胞移植术。在此基础上，经过历代科室主任和学科带头人的不懈努力，科室在团队建设和学科发展方面形成了鲜明特色，并积累了丰富的学科建设经验。近年来，科室积极引进人才，先后引入深圳市各级人才6名。同时，中心也十分注重年轻医生的培养，通过院内平台及深圳市“医疗卫生三名工程”提供的交流机会，选派医生、实验室技师及专科护士前往国内外顶尖机构进修学习，包括中国医学科学院等上级单位进行专科培训，每年持续进行中。
目前，科室设有多个亚专科方向，包括造血干细胞移植、白血病、淋巴瘤与骨髓瘤、骨髓增殖性肿瘤等。同时，开设专科门诊及特需门诊。各亚专科紧密跟踪学科前沿，高度关注人口老龄化带来的疾病谱变化，如MM和老年急性白血病的发病率呈上升趋势。为此，科室适时调整重点方向，制定了针对MM等疾病的诊疗方案，并结合国家新药临床试验，开展了一系列相关临床研究。
作为深圳市骨髓移植公共技术平台的技术平台和服务单位，科室同时也是国家级住院医师规范化培训基地（血液病学专业）。在教学方面，与安徽医科大学、深圳大学、杭州医学院、山东大学等国内高校合作，承担硕士研究生培养及本科教学任务。
近五年来，科室参与国际、国内多中心临床试验40余项，发起研究者发起的试验（RAT）10余项。在科研成果方面，科室发表论文40余篇，并参与制定国内血液专科临床诊治指南和共识10项左右。
针对MM和淋巴瘤等多学科交叉疾病，科室建立了MM多学科协作（MDT）和淋巴瘤MDT团队，与肾科、脊柱外科等科室密切协作。通过定期会诊和病例讨论，为患者提供全方位的诊疗服务。
科室注重与国内外顶尖机构的交流与合作，选派医生前往中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）进修，重点学习造血干细胞移植、白血病诊疗及淋巴瘤诊疗等方向。同时，上级团队定期到访中心血液科进行技术指导、患者会诊及远程会诊。
展望未来，在政府医疗卫生政策的支持下，科室将继续加强学科建设和人才培养，提升学科辐射力和学术水平，更好地服务深圳市及周边地区患者的医疗需求。
1.Kim C, et al. J Bone Oncol. 2018; 14:100215. Published 2018 Dec 26.
2.Zagouri F, et al. Eur J Haematol. 2017 Nov;99(5):409-414.
3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2020
4.中国多发性骨髓瘤骨病诊治指南（2022 年版）》414.2024 NCCN. Multiple Myeloma.V3
5.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2020
6.中国多发性骨髓瘤骨病诊治指南（2022 年版）》414.2024 NCCN. Multiple Myeloma.V3
7.HENRY D H， COSTA L， GOLDWASSER F， et al. Randomized， double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma [J].
8.Body, J. J., Lipton, A., Gralow, J., Steger, G. G., Gao, G., Yeh, H., & Fizazi, K. (2010). Effects of denosumab in patients with bone metastases with and without previous bisphosphonate exposure. Journal of bone and mineral research, 25(3), 440-446.
9. 地舒单抗在骨质疏松症临床合理用药的中国专家建议
10.Raje N, et al. Lancet Oncol. 2018; 19:370-81
11.地舒单抗说明书
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