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张瑾教授：以PIK3CA为突破口，重构HR+乳腺癌精准治疗新格局

05月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着乳腺癌分子机制研究的不断深入，精准治疗在临床实践中的应用持续推进。其中，PIK3CA作为激素受体阳性、HER2阴性（HR+/HER2−）乳腺癌最常见的突变之一，其临床治疗价值正日益凸显。然而，PIK3CA通路长期被视为“难以成药”的靶点，其药物开发进展缓慢，成为精准治疗落地的重要瓶颈之一。对此，【肿瘤资讯】特邀天津市肿瘤医院张瑾教授结合自身研究与临床经验，从靶点机制到检测实践进行深入剖析。

PIK3CA为何“难成药”？通路复杂性与毒性管理是关键挑战

张瑾教授：PIK3CA之所以长期被认为“难以成药”，原因主要包括以下几个方面：

首先是靶点本身的复杂性。PIK3CA基因编码的p110α蛋白是PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路中的关键催化亚基，该通路参与调控乳腺癌细胞的增殖、生长和存活等多个重要生物学过程^[1]。正因为其在细胞功能中发挥着广泛而核心的作用，使得靶向该通路的药物研发需在实现精准抑制特定亚型的同时，尽量避免对其他PI3K亚型产生非特异性影响，从而显著增加了研发难度。

其次，从药物研发的角度而言，设计出具有高度选择性与特异性的PI3K小分子抑制剂不仅技术难度大，而且研发周期长、成本高。同时，PAM通路本身还在调节葡萄糖代谢中发挥重要作用^[2]，因此抑制PI3K往往伴随高血糖等代谢相关不良反应，限制了其在临床的广泛应用。此外，PI3K抑制剂还存在免疫抑制、心血管毒性等系统性副作用问题，同样是临床开发中的重要制约因素。

第四个挑战是信号通路的“代偿性激活”现象。抑制PI3K可能导致其他信号通路的代偿性激活，从而削弱药物的治疗效果。因此在药物开发过程中需要提高药物的选择性和效力，减少代偿性激活的可能性。

正是在上述挑战背景下，伊那利塞作为新一代口服PI3Kα选择性抑制剂脱颖而出。从机制来看，伊那利塞不仅精准靶向PIK3CA突变蛋白，还具备促进突变体降解的能力，从源头阻断PAM通路异常激活，从而显著提升药物疗效以及耐受性。

推动检测走入一线，构建“诊断—治疗”一体化精准路径

张瑾教授：随着INAVO120研究的积极结果发布，NCCN乳腺癌临床实践指南已将伊那利塞联合治疗方案列为PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的1类治疗推荐^[3]。这不仅标志着PI3Kα这一通路特异性强、疗效明确的靶向药物进入临床实践，更代表着乳腺癌精准治疗理念从“精准诊断”走向“精准干预”的关键转折。中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）》也将伊那利塞联合治疗列为原发性/继发性内分泌耐药、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗的可选方案（1B）^[4]。这一治疗模式的建立也对伴随诊断提出了更高要求。国内外指南与共识均明确指出，HR+/HER2−晚期乳腺癌患者应在治疗早期进行PIK3CA突变检测，以便明确靶向治疗适应人群。正因如此，基因检测不再是可选项，而是精准治疗策略的重要前提。

目前，《中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识（2025版）》已正式发布^[5]，该共识不仅明确了推荐检测人群和时机，还系统梳理了包括样本采集、技术路径、检测方法、常见与罕见突变位点的解释、质控标准、检测报告格式等关键内容。特别是对于多位点突变的临床意义、检测准确性与可重复性的要求，为个体化用药提供了强有力的实践依据。

当然，共识的真正落地仍需在实操层面继续推进。未来，我们期待更多真实世界的数据，进一步夯实中国人群中的疗效基础，通过精准诊断全面融入临床流程，实现从“诊断-治疗”闭环式管理，真正助力我国HR+/HER2−乳腺癌患者长生存目标的实现。

参考文献

[1] 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(7):673-692.
[2] Browne IM, et al. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):e139-e151.
[3] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Breast Cancer. 2025 Version 2.
[4] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 等,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志,2024,46(12):1079-1106.
[5] 中华医学会病理学分会, 中国临床肿瘤学会病理专家委员会, 国家病理质控中心. 中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识（2025版）[J]. 中华病理学杂志, 2025, 54(2): 120-125.

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专家简历

专家介绍

张瑾

二级教授、主任医师、博士生导师

天津医科大学肿瘤医院院长助理
中国天津乳腺癌防治研究中心常务副主任
天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤三科科主任
国务院政府特殊津贴专家
第四届“国之名医”荣誉称号获得者
ESMO 乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会常务理事
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中国抗癌协会整合乳腺癌委员会副主任
中国抗癌协会整合外科治疗委员会副主任
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会委员
中华医学会肿瘤学分会恶性肿瘤早诊早治学组副组长
中华医学会外科学分会乳腺癌学组委员
中国医师协会外科医师分会乳腺外科专家工作组副组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专家委员会常委
天津市医学会肿瘤学分会主任委员
天津市抗癌协会常务理事
天津市乳腺癌质控专家委员会主任

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Delia

05月08日

王郭虹

桂林市第二人民医院 | 肿瘤科

从机制来看，伊那利塞不仅精准靶向PIK3CA突变蛋白，还具备促进突变体降解的能力，从源头阻断PAM通路异常激活，从而显著提升药物疗效以及耐受性。

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苗雨

清河县人民医院 | 肿瘤内科

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龙平

衡阳市第一人民医院 | 肿瘤内科

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