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王哲海教授：《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2025》解析EGFR-TKI耐药后治疗新策略，艾托组合抗体带来突破性进展

04月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着靶向治疗的广泛应用，EGFR-TKI耐药后的治疗选择成为肺癌领域的关键挑战。本期特邀山东省肿瘤医院的王哲海教授，深入解析2025年《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》在EGFR-TKI耐药治疗领域的重磅更新，并探讨未来几年可能出现的创新性突破。王哲海教授详细阐述了艾托组合抗体作为全球首个获批上市的PD-1/CTLA-4双功能组合抗体的临床优势，为EGFR-TKI耐药患者带来新的治疗希望。

王哲海

山东省肿瘤医院主任医师

中国临床肿瘤学会常务理事
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主委
中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全专家委员会副主委
中国医促会胸部肿瘤分会副主委
中国初级卫生保健基金会基层肿瘤防治专委会主委
中国初级卫生保健基金会肺癌专委会副主委
山东抗癌协会常务理事
山东省癌症中心副主任
山东省抗癌协会肺癌分会主委

精准分层治疗：EGFR-TKI耐药后的系统性治疗策略

Q1：EGFR-TKI耐药后的治疗选择一直是临床难点，2025年《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》在这一领域提出了哪些新的治疗策略和证据更新？

王哲海教授：EGFR-TKI耐药后的治疗一直是临床面临的重大挑战。随着分子生物学技术的发展，我们对EGFR-TKI耐药机制的认识已经从早期的单一T790M突变理论发展到如今的多维度、多层次耐药网络模型。这种耐药机制的复杂性和异质性决定了后续治疗策略必须与时俱进，实现从单一干预向系统性治疗策略转变。

指南更新对临床实践的价值在于多层次满足EGFR-TKI耐药患者的未满足需求：

首先，通过建立基于分子特征的分层治疗决策系统，指南将为临床医生提供更精准的治疗路径图。传统上，EGFR-TKI耐药后的治疗选择往往局限于化疗或经验性用药，缺乏个体化考量。而现代精准医疗理念要求我们根据患者的具体分子特征制定治疗方案，如针对T790M、C797S、MET扩增等不同耐药机制，采取相应的靶向干预。这种“一把钥匙开一把锁”的精准治疗模式能够在特定患者群体中实现显著的疗效突破；

其次，指南对无明确可干预耐药机制患者的治疗策略提供了创新性指导。在临床实践中，约40-50%的患者缺乏明确的可干预耐药机制，或存在多种耐药机制并存的复杂情况。针对这部分患者，不能依赖于特定耐药机制的系统性治疗策略，免疫（如艾托组合抗体）联合化疗和抗血管生成药物等多药联合治疗方案，为这些难治性患者提供了新的治疗希望；

第三，指南通过整合液体活检等新兴技术，推动了耐药机制的动态监测和实时干预。传统的组织活检受限于取材难度和肿瘤异质性问题，而液体活检能够实时反映肿瘤的分子基因变化，使医生能够更早发现耐药机制，及时调整治疗策略，实现“精准打击”；

第四，指南强调了多学科综合治疗模式的重要性。EGFR-TKI耐药后的治疗不再局限于单一药物干预，而是需要整合靶向治疗、免疫治疗、化疗、局部治疗等多种治疗手段，形成系统性治疗策略。这种多学科协作模式能够更全面地应对耐药挑战，提高治疗效果。

通过这些多维度的更新和创新，2025年《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》为临床医生提供了更加系统化、个体化的EGFR-TKI耐药后的治疗框架，使医生能够根据患者的分子特征、疾病负担、既往治疗反应和身体状况等因素，制定真正个体化的治疗方案，最大限度地延长患者生存期，提高生活质量。

创新突破：多靶点协同治疗开辟新路径

Q2：随着对耐药机制认识的深入，您认为未来几年EGFR-TKI耐药后的治疗将出现哪些创新性突破？

王哲海教授： 首先，免疫治疗与血管靶向治疗的创新组合将成为突破EGFR-TKI耐药的重要力量。前期研究显示，免疫治疗联合化疗和抗血管生成治疗在EGFR-TKI耐药患者中的应用取得了一定进展，然而，这些治疗方案的安全性挑战仍然显著。在此背景下，天枢星DUBHE-L-201研究队列5开创性地将含铂双药化疗、抗血管治疗与艾托组合抗体联用，取得了mPFS达到8.5个月、mOS达到26.5个月的突破性成果。正是基于艾托组合抗体双重免疫检查点抑制机制，实现了EGFR突变晚期NSCLC这类“冷肿瘤”疗效向驱动基因阴性晚期NSCLC免疫一线治疗水平的跨越^[1,2]。更令人鼓舞的是，该免疫联合方案3级及以上治疗相关不良事件发生率仅为35.5%^[1]，显著优于已获批上市的免疫治疗方案。艾托组合抗体作为全球首个获批上市的PD-1/CTLA-4双功能组合抗体，通过其独特的分子设计实现了双重免疫检查点抑制，这一多靶点协同免疫的新型治疗策略，有望成为改善EGFR-TKI耐药患者预后的关键突破；

其次，抗体药物偶联物(ADC)也将在EGFR-TKI耐药治疗中发挥重要作用。目前针对TROP2的ADC产品已获批上市用于EGFR-TKI耐药后治疗，而针对EGFR/HER3以及HER3靶点的多个ADC产品已进入III期临床试验阶段，通过精准递送细胞毒性药物到肿瘤细胞，为患者提供新的治疗选择；

此外，双特异性抗体技术的发展，如EGFR/MET双抗埃万妥单抗的MARIPOSA-2研究、PD-1/VEGF双抗依沃西单抗的HARMONi-A研究，以及液体活检等技术的应用，也将为EGFR-TKI耐药患者带来更多治疗可能，实现更加精准的治疗干预。

这些创新性突破将从根本上改变EGFR突变患者的治疗格局，推动治疗模式从经验性用药向精准治疗转变，从单一靶点阻断向多通路协同干预演变，最终有望将晚期NSCLC转变为一种可长期管理的慢性疾病。

艾托组合抗体：双功能设计兼顾疗效与安全

Q3：作为全球首个获批上市的PD-1/CTLA-4双功能组合抗体，艾托组合抗体在有效性、安全性和依从性方面有哪些临床优势？

王哲海教授：对于靶向PD-1/CTLA-4的双免疫疗法，如何平衡免疫激活与不良反应，一直是肺癌领域探索的重要方向。艾托组合抗体的创新之处，正在于其精细调节的双重作用机制，以及创新MabPair^®技术平台的运用。

艾帕洛利单抗，作为组合抗体中的PD-1抑制剂，采用了更为主流的lgG4骨架，避免了ADCC和CDC效应，从而保护了活化的T细胞不被清除。这种设计有助于维持T细胞的长期存活和功能，同时在肿瘤微环境中产生更高浓度的干扰素γ（IFNγ），从而增强T细胞的肿瘤杀伤能力。

托沃瑞利单抗，作为组合中的CTLA-4抑制剂，扮演着至关重要的角色。CTLA-4在T细胞的激活过程中起到抑制作用，托沃瑞利单抗可解除这种抑制作用，促进T细胞的激活。调节性T细胞（Treg）在肿瘤微环境中起到免疫抑制作用，抑制免疫系统对肿瘤细胞的杀伤，Treg细胞表面高表达CTLA4，因此托沃瑞利单抗可靶向Treg细胞。由于采用了IgG1骨架设计，因此托沃瑞利单抗可以触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应杀伤Treg细胞，从而进一步提升抗瘤疗效。此外，为了进一步提高疗效和安全性，托沃瑞利单抗的Fc段经过了精心改构，降低了与FcRn的结合亲和力，从而将药物的半衰期缩短至一周，这一改构在确保疗效的同时，降低了因CTLA-4长时间抑制而可能引发的不良反应。

艾托组合抗体的这两种单抗的组合，形成了一种强大的协同效应，在有效解除对T细胞激活的抑制、维持效应T细胞的活性和增殖的基础上，进一步杀伤Treg细胞，消除对正常人体的免疫抑制作用，达到改善肿瘤微环境的效果，从而在肿瘤免疫循环中形成正向反馈循环。

为进一步拓展艾托组合抗体在肺癌领域的应用范围，三项III期注册性临床研究正在开展，分别为：1、艾托组合抗体联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗治疗PD-L1阴性晚期初治NSCLC的随机、双盲、阳性对照、多中心的III期研究（DUBHE-L-303研究）；2、艾托组合抗体联合含铂化疗对比安慰剂联合含铂化疗辅助治疗II-IIIb期NSCLC的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期研究（DUBHE-L-304研究）；3、艾托组合抗体对照艾帕洛利单抗用于局限期SCLC放化疗后未进展患者的免疫巩固治疗随机、双盲、多中心的III期研究（DUBHE-L-310研究）。

参考文献

1.Huang Y, et al. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):23.
2.2024 ESMO AISA 646P.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-jyy