首页 > 文章详情

靶向优先启动+免疫协同：三明治疗法优化BRAF V600突变晚期黑色素瘤靶免联合安全性与疗效

04月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤恶性肿瘤，BRAF突变是其重要驱动因素之一。中山大学肿瘤防治中心张晓实教授和李丹丹教授主导的一项多中心队列研究，探讨了BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者接受BRAF抑制剂为基础的靶向治疗联合PD-1单抗治疗的真实世界临床获益。研究结果表明，先用靶向药物如达拉非尼+曲美替尼（D+T）进行4~6周导入治疗，随后在不中断靶向治疗的基础上加入PD-1单抗的靶免联合策略显著延长了患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和缓解持续时间（DoR），并有效延缓了脑转移的发生。这些发现有力支持了以靶向为基础的“先靶后靶免联合”三明治疗法在临床实践中的应用价值。【肿瘤资讯】特邀张晓实教授和李丹丹教授进行了点评。

张晓实

医学博士，教授，主任医师，博士生导师

中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专委会副主任委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤质控专家委员会副主任委员
中山大学附属肿瘤医院黑色素瘤单病种首席专家
广东省抗癌协会黑色素瘤专委会名誉主任委员
广东省抗癌协会皮肤肿瘤专委会顾问
广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专委会主任委员，
广东省医院协会肿瘤防治分会副主任委员和肿瘤免疫治疗专委会主任委员
广东省健康管理学会肿瘤防治分会副主任委员
擅长黑色素瘤综合治疗和实体瘤的免疫治疗。曾负责国家自然科学基金3项，省级科研课题5项，主编出版专著《肿瘤生物治疗学》、《黑色素瘤基础与临床》、《黑色素瘤》和《肿瘤药物治疗方案及综合治疗评价》，在Nature Communications、Cell Research和J Natl Compr Canc Netw等杂志发表SCI收录论文50余篇。

李丹丹

医学博士，主任医师，硕士研究生导师

中山大学肿瘤防治中心生物治疗中心
CSCO黑色素瘤专委会常委
广东省抗癌协会黑色素瘤专委会候任主委、副主任委员
广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专委会常委
广州市珠江科技新星人才
广东特支计划千万百工程青年拔尖人才
广东省首批杰出青年医学人才
主持并完成多项国家自然科学基金、广东省自然科学基金项目
在《The Lancet Oncology》、《Nature Communications》《Cell research》、《Autophagy》、《Oncogene》等重要杂志上发表多篇文章。

靶向先导入显著优化靶免联合疗效，PFS高达21.9个月，接近翻倍

中国BRAF突变黑色素瘤患者占比约25%，此类患者通过靶向和免疫治疗获得了生存改善。靶向药物应答率高但大多数患者仍面临耐药问题，而免疫治疗虽可实现持久应答但初始应答率相对较低。尤其值得注意的是，亚洲黑色素瘤患者对免疫治疗的敏感性可能低于西方人群，这可能与肿瘤免疫微环境较差、PD-L1表达较低及肿瘤突变负荷不高有关。如何融合两者的优势成为研究焦点。

多项前瞻性临床试验探索了这一领域，但研究设计和结果存在显著差异：IMspire150研究采用了双靶导入后再联合免疫药物，是唯一一项显示PFS显著改善的试验；而KEYNOTE-022和COMBI-i研究则采用了靶免同步联合策略，未达到预设的主要终点（PFS）。与此同时，亚洲人群中靶免联合治疗的相关证据极为有限。

中山大学肿瘤防治中心张晓实教授和李丹丹教授主导的一项多中心队列研究在中国3个中心开展，共纳入了178例BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者，分别接受维莫非尼（V）、达拉非尼+曲美替尼（D+T）、V+PD-1单抗和D+T+PD-1单抗治疗。研究设计了患者首先接受4~6周靶向治疗导入，在不中断靶向治疗的基础上添加PD-1单抗的“先靶后靶免联合”三明治策略。这种策略不同于靶免同步联合，充分利用靶向治疗快速控制肿瘤的特性，待肿瘤负荷降低后再引入免疫治疗，以获得最佳协同效应。

研究结果令人振奋：以靶向治疗为基础的靶免联合方案显著提高了治疗效果，D+T+PD-1单抗相较D+T显著延长了患者的中位无进展生存期（21.9 vs 11.1个月，HR 0.39，P<0.001）、总生存期（HR 0.47，P=0.027）和缓解持续时间（20.0 vs 8.4个月，HR 0.37，P=0.002）（图1）。这些数据强有力地证明了“先靶后靶免联合”三明治疗法的策略优势。靶向治疗先导入不仅能快速控制疾病，更能通过缩小肿瘤体积、促进肿瘤抗原释放和增强免疫原性，为后续联合免疫治疗创造有利条件。这对于通常肿瘤负荷较重且诊断时分期较晚的中国黑色素瘤患者尤为重要。

图片1.png

图1 D+T+PD-1单抗相较D+T显著延长了患者PFS、OS、DoR

值得注意的是，相比既往同时进行靶免联合的临床试验（KEYNOTE-022、COMBI-i），本研究采用的“先靶后靶免联合”三明治疗法获得了更长的中位PFS（21.9个月 vs 15~18个月）。

靶免联合改变进展模式并有效延缓脑转移的发生

该研究深入分析了不同治疗方案下疾病的进展模式，发现不同治疗方案存在显著差异：V及V+PD-1单抗组患者多以新发部位进展（NSF）为主，这种进展模式往往意味着预后更差；而D+T和D+T+PD-1单抗组患者则多以原有病灶增大为主，这为后续采取局部治疗创造了机会。

研究还发现，在所有治疗组中，脑是首次治疗失败时最常见的新转移部位，占比高达35.8%。这与临床实践观察一致——许多患者即使颅外病灶控制良好，仍因脑转移而导致治疗失败。鉴于脑转移的重要性，研究专门分析了靶免联合治疗对脑转移发生的影响。在基线无脑转移的138例患者中，接受靶免联合治疗的患者在1、2和3年的脑转移累计发生率显著低于单纯靶向治疗组（1年：10% vs 25%；2年：25% vs 40%；3年：37% vs 47%），发生脑转移的时间也显著延长（HR 0.52，P=0.032）（图2）。

图片2.png

图2 靶免联合对比单纯靶向对脑转移累计发生率和时间的影响

这一结果凸显了靶免联合治疗在控制脑转移方面的独特临床价值。靶向治疗快速控制全身疾病，而免疫治疗则可能通过增强系统性抗肿瘤免疫反应，进一步预防脑转移的发生。对于那些脑转移风险较高的患者，“先靶后靶免联合”策略可能是理想选择，为临床决策提供了重要的参考依据。

平衡获益与风险：精准选择靶免联合治疗患者

靶免联合治疗为患者带来了显著生存获益，但同时也伴随着更高的治疗相关不良反应（TRAEs）发生率。数据显示，D+T+PD-1单抗组≥3级TRAEs发生率为44.2%，高于D+T组（21.6%）和V组（24.4%），最常见的≥3级TRAEs包括皮疹、发热和关节痛。

值得注意的是，与同步靶免联合的临床试验相比，本研究中的不良反应更为可控。接受“先靶后靶免联合”三明治疗法治疗的患者的≥3级TRAEs发生率远低于KEYNOTE-022研究报告的70%，治疗中断率也远低于KEYNOTE-022研究（5.1% vs 47%）。这一差异很可能得益于本研究采用的“先靶后靶免联合”策略，即通过靶向治疗导入期不仅优化了肿瘤微环境，同时提高了患者对后续联合治疗的整体耐受性，从而使联合治疗的安全性明显提升。因此，在临床实践中，医生应更加注重患者的个体化选择，综合考量患者从治疗中获益的可能性与潜在风险，以做出更为精准的治疗决策。

专家点评

李丹丹教授：这项研究最具临床意义的发现是靶向先导入后靶免联合治疗的三明治疗法在中国BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者中显示出的显著生存获益和安全性优势。既往的靶免同步联合治疗虽有效但不良反应明显，而我们采用的4~6周靶向导入后再联合免疫治疗的策略，既保持了治疗效果又降低了毒性，治疗中断率仅为5.1%，远低于靶免同步联合的47%。
特别值得注意的是研究中观察到的进展模式差异。D+T及其联合免疫治疗主要表现为原有病灶增大，这为后续采取局部治疗提供了机会；而单靶相关方案则多出现新发病灶进展。另一个重要发现是靶免联合对延缓脑转移的显著效果，1年、2年、3年脑转移累计发生率均明显降低，这对于临床上高脑转移风险的患者提供了切实有效的治疗选择。

在未来的研究中，我们需要更精确地确定优化的靶向治疗导入时间、进一步探索个体化治疗策略以及针对不同病灶进展模式的干预措施，从而为患者提供更精准的治疗方案。

张晓实教授：本研究从真实世界数据角度，为BRAF V600突变晚期黑色素瘤的治疗策略优化提供了重要证据。研究结果不仅验证了靶免联合的生存获益，更重要的是确立了靶向先导入后靶免联合治疗的三明治疗法概念框架，为有效解决靶向治疗耐药与免疫治疗初始应答率低的双重挑战提供了有力方案。

从更广泛的肿瘤治疗战略角度看，这一治疗策略具有多重临床价值：首先，通过靶向先导入再靶免联合的方式最大化两种治疗模式的协同效应；其次，相较于靶免同步联合，优化了治疗安全性，使患者获得长期治疗获益的可能性大大提高；第三，特别对脑转移这一关键挑战提供了更有效的防控策略。

值得一提的是，我们观察到的不同治疗方案下的进展模式差异，为进一步理解靶向药物和免疫治疗对肿瘤生物学行为的影响提供了新视角。这也提示我们在未来的临床实践中，应根据患者病情特点、肿瘤进展风险和治疗耐受性，更有针对性地选择合适的治疗策略。

从国际视野看，该研究填补了中国乃至亚洲黑色素瘤人群靶免联合治疗的数据空白。相信随着更多研究的开展，靶向先导入后靶免联合治疗的三明治疗法将在黑色素瘤的治疗中发挥更重要的作用。

参考文献

Wu J, Ding Q, Zhang Q, et al. Addition of anti-PD-1 immunotherapy to BRAF inhibitor-based targeted therapy improves real-world survival and delays brain metastases in patients with BRAFV600-mutant advanced melanoma: a multicenter cohort study. MedComm (2020). 2025;6(3):e70102. Published 2025 Feb 17.

审批码TMM0044396-96320，有效期为2025-04-15至2026-04-14，资料过期，视同作废

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-CYX