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Claudin 18.2在胃癌靶向免疫治疗中的新突破与展望

2025年04月02日

来源：中华消化外科杂志

如何引用

姜家钰 , 方振 , 郑可心 , 等 .Claudin 18.2 在胃癌靶向免疫治疗中的新突破与展望 [J]. 中华消化外科杂志 ,2025,24(3):343-349.

DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20250206-00045.

● 本文发表在《中华消化外科杂志》2025年第24卷第3期，欢迎阅读、引用

商亮教授

作者

姜家钰 ¹ 方振 ¹ 郑可心 ² 蔡宝珊 ¹ 赵育龙 ¹

刘兆栋 ¹ 靖昌庆 ¹ 李乐平 ¹ 商亮 ¹

通信作者：商亮

作者单位

¹ 山东第一医科大学附属省立医院胃肠外科，济南

² 山东大学山东省立医院胃肠外科，济南

摘要

胃癌作为一种高度恶性肿瘤，近年来全球发病率持续上升。 Claudin 18.2 是一种在胃癌中高度特异性表达的蛋白，成为胃癌治疗研究热点。 Claudin 18.2 在胃癌细胞中的过表达及其独特的位置暴露现象，为胃癌靶向和免疫治疗提供了新的突破口。针对 Claudin 18.2 的治疗方法在临床试验中已取得初步成果，主要包括单克隆抗体和嵌合抗原受体 T 细胞疗法等。笔者围绕 Claudin 18.2 的生物学特性、作用机制、临床研究进展以及未来的治疗前景与挑战进行深入阐述。

关键词

胃肿瘤； Claudin 18.2 ；靶向治疗；免疫治疗；生物标志物

胃癌作为全世界第 5 大常见恶性肿瘤，已成为人类健康的严峻挑战，每年新发病例数 >100 万例，其中 >95% 的患者诊断为胃腺癌 ^［ ¹ ^］。虽然近年来对于胃癌的早期筛查和综合治疗已有较大进展，但面对进展期胃癌的高病死率，除探索更多根治性手术方式外，仍需寻找高效的药物治疗方案 ^［ ^2‑3 ^］。晚期胃癌精准治疗的探索之路较为曲折， FOLFOX 和 XELOX 等氟尿嘧啶类和铂类药物的联合化疗方案虽具有较好抗肿瘤疗效，但由于消化道症状和骨髓抑制等药物不良反应，患者的生命质量效果往往较差 ^［ ⁴ ^］。随着免疫检查点的发现，免疫治疗为胃癌患者带来新的希望 ^［ ⁵ ^］。 KEYNOTE 和 ATTRACTION‑2 等临床试验已证明 PD‑1 和 PD‑L1 抗体对于高度微卫星不稳定患者和高联合阳性分数（ combined postitive score ， CPS ）患者具有显著疗效 ^［ ^6-7 ^］。另一方面，基于胃癌细胞分子靶点的靶向药物使其具有较高的特异性以及较低的不良反应，其中人表皮生长因子受体 ‑2 （ human epidermal growth factor receptor‑2 ， HER‑2 ）已在胃癌的临床治疗中得到广泛应用 ^［ ^8-9 ^］。但胃癌患者的 HER2 阳性率仅为 12% ，意味着多数患者无法得到有效治疗。 Claudin 18.2 是 Claudin 蛋白质家族成员之一，作为胃癌中特异性高表达的跨膜蛋白质，已成为最新的潜在治疗靶点。笔者围绕 Claudin 18.2 的生物学特性、作用机制、临床研究进展以及未来的治疗前景与挑战进行阐述。

一、 Claudin 蛋白质家族的组成及功能

Claudin 蛋白质家族是一类跨膜蛋白质，共有 27 种亚型，主要在上皮细胞和内皮细胞中表达，发挥组成细胞间紧密连接，并调控细胞内外物质选择性通过及维持细胞极性的作用 ^［ ^10‑11 ^］。此外， Claudin 蛋白质家族还参与细胞信号转导、增殖、分化、迁移等功能的调控 ^［ ¹² ^］。已有的研究结果显示：多种 Claudin 蛋白质家族成员在人体消化道细胞中均有表达，参与多种肠道疾病的调控，且与胃肠肿瘤的进展有密切联系 ^［ ^12‑13 ^］。

二、 Claudin 18.2 的生物学特性

人 CLDN18 基因位于染色体 3q22 上，全长约 35kb ，由 6 个外显子和 5 个内含子组成 ^［ ¹⁴ ^］。 Claudin 18.2 是 Claudin18 蛋白质的第二种亚型，具有 4 个跨膜螺旋区结构，其氨基端和羧基端均位于细胞质中，而 4 个跨膜螺旋区结构形成 2 个细胞外环，发挥细胞间紧密连接稳定性和选择性屏障的功能 ^［ ¹⁵ ^］。此外，已有研究结果显示： Claudin 18.2 可通过调节 EGFR‑ERK 信号通路以及蛋白激酶 C 信号通路等调节肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，与肿瘤不良预后密切相关 ^［ ^16-17 ^］。在分子机制方面，转录因子环 AMP 反应元件结合蛋白（ cyclic AMP-responsive element binding protein ， CREB ）可结合 Claudin 18.2 基因的启动子位点，被磷酸化激活的 CREB 可启动 Claudin 18.2 的表达 ^［ ^{1
4} ^， ¹⁸ ^］。

Claudin 18.2 在人正常组织细胞中几乎不表达，而在多种消化系统恶性肿瘤的发生、发展过程中表现为过表达现象 ^［ ¹⁷ ^， ^19-20 ^］。除肿瘤原发病灶外， Claudin 18.2 也高表达于胰腺癌的转移灶中，且与淋巴结转移密切相关 ^［ ²¹ ^］。上述研究均提示 Claudin 18.2 可能是潜在的全身性抗肿瘤治疗靶点。

三、 Claudin 18.2 与胃癌的关系

目前， PD‑L1 、 HER2 、错配修复蛋白等生物标志物已广泛应用于临床实践，且针对血管内皮细胞生长因子受体等生物标志物的研究也正在深入推进。 Claudin 18.2 作为胃癌中新发现的生物标志物，已引起研究者的广泛关注，并在胃癌精准靶向治疗的研究中展现出惊人潜力。 Claudin 18.2 主要具有 2 个功能 ^［ ¹⁵ ^， ²² ^］：（ 1 ）通过调节细胞屏障，以免 H ⁺ 经细胞旁途径渗漏，维护胃黏膜的完整性。（ 2 ）维持上皮细胞极性以确保其具有特定的方向性和功能。

Claudin 18.2 在正常胃黏膜组织中低表达，在未分化的胃干细胞中完全不表达，但在胃癌细胞中表现为过表达现象。 1 项纳入 105 例胃印戒细胞癌标本的研究通过免疫组织化学染色发现： 95.2% 的标本为 Claudin 18.2 阳性表达，其中 64.8% 的标本表现为中、强阳性染色 ^［ ²³ ^］。另 1 项纳入欧洲国家胃癌患者的队列研究结果显示： 481 例患者标本中， 203 例患者标本肿瘤组织为 Claudin 18.2 阳性表达 ^［ ²⁴ ^］。 2019 年，日本和韩国的 2 项研究也发现在胃癌原发病灶和转移灶中 Claudin 18.2 呈中高强度表达，并且在弥漫型和 HER2 阳性胃癌组织中观察到 Claudin 18.2 的更高水平表达 ^［ ^25‑26 ^］。虽然上述研究未发现 Claudin 18.2 与胃癌患者预后、肿瘤分期或其他临床病理特征存在相关性，但在后续开展的靶向联合化疗临床试验中， Claudin 18.2 表现出与患者预后密切相关 ^［ ^27‑29 ^］。

正常状态下， Claudin 18.2 与细胞间紧密连接超分子复合体结合，难以与血液中的抗体相结合，但当胃上皮细胞发生恶变时，由于细胞极性发生变化，导致 Claudin 18.2 在细胞表面高度且稳定表达，这为靶向治疗提供了新的生物标志物治疗选择 ^［ ¹⁴ ^， ³⁰ ^］。

四、 Claudin 18.2 在胃癌靶向免疫治疗中的临床进展

目前，针对 Claudin 18.2 的肿瘤靶向免疫治疗药物已进入临床试验阶段，相对成熟的治疗方案包括单克隆抗体、双特异性抗体、嵌合抗原受体 T 细胞（ chimeric antigen receptor T ， CAR‑T ）疗法以及抗体 ⁃ 药物偶联物（ antibody‑drug conjugate ， ADC ）疗法，其中单克隆抗体药物已积累丰富的技术研发经验。截至 2025 年 1 月，美国临床试验注册库数据资料显示：全球针对 Claudin 18.2 与肿瘤的临床试验共计 42 项，其中涉及胃癌的试验占比为 59.5% 。值得注意的是，中国在这些研究中占有重要地位，共涉及 15 项临床试验，研究者多聚焦于胃腺癌和食管胃结合部腺癌的研究。

（一）单克隆抗体治疗

单克隆抗体治疗由于其强细胞毒性和高特异性，以及相对较低的药物不良反应，成为传统治疗效果不佳或化疗耐药患者的可靠选择。 Claudin 18.2 通常位于细胞间紧密连接超分子复合物中，难以被单克隆抗体识别。但当细胞发生恶性转化时会导致细胞间紧密连接超分子复合物被破坏，促使 Claudin 18.2 表位暴露于细胞表面，这为单克隆抗体治疗提供了机会。目前针对 Claudin 18.2 的单克隆抗体药物较多，笔者重点介绍佐妥昔单克隆抗体（ Zolbetuximab ）。

Zolbetuximab 又名 IMAB362 ，是抗肿瘤效果较好的药物，于 2024 年 10 月 18 日获得美国食品药品监督管理局批准应用， 2024 年 12 月 31 日获得中国国家药品监督管理局批准与氟尿嘧啶和铂类药物联用作为一线方案治疗 Claudin 18.2 阳性、 HER2 阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或食管胃结合部腺癌。 Zolbetuximab 为嵌合 IgG 单克隆抗体，能结合 Claudin 18.2 并通过抗体依赖性介导的细胞毒性和补体依赖性细胞毒性诱导细胞死亡。同时， Zolbetuximab 可通过其第 1 个胞外结构域特异性识别并结合 Claudin 18.2 ，同时不与任何其他 Claudin 蛋白质家族成员交叉结合 ^［ ²¹ ^， ³¹ ^］。 Sahin 等 ^［ ³² ^］率先开展 Zolbetuximab 治疗晚期胃癌和食管胃结合部腺癌患者的 Ⅰ 期临床研究，纳入 15 例患者采用 33~1000 mg/m ² 共 5 个剂量组，结果显示： 5 个剂量组均具有良好的耐受性。尽管多数患者在治疗后发生疾病进展，但 600mg/m ² 剂量组中有 1 例患者在用药 2 个月后病情稳定。随后 Türeci 等 ^［ ³³ ^］开展针对复发性或难治性晚期胃癌或食管下段腺癌的多中心、 Ⅱa 期临床研究（ MONO 试验），结果显示： 43 例接受 Zolbetuximab 治疗且数据符合要求的患者中， 4 例患者达到疾病部分缓解， 6 例患者达到病情稳定，临床获益率为 23% 。值得注意的是，在部分临床获益的患者中， Claudin 18.2 阳性表达率 ≥70% 的患者占比为 90% 。虽然 MONO 试验的临床疗效相对有限，但 Zolbetuximab 在晚期胃腺癌或食管胃结合部腺癌患者中展现出抗肿瘤活性，且药物耐受性良好。

基于初步疗效，研究者将 Zolbetuximab 的应用重点从单药治疗拓展至联合治疗领域。 Sahin 等 ^［ ³⁴ ^］开展的 FAST 研究纳入表达 Claudin 18.2 的晚期胃癌或食管胃结合部腺癌患者，结果显示：与单独使用 EOX 方案化疗比较， EOX 方案联合 Zolbetuximab 治疗可显著延长患者的无进展生存期和总生存期；患者对联合治疗方案的耐受性良好，主要表现为恶心、呕吐和贫血等。 Shah 等 ^［ ²⁷ ^］开展的 GLOW 研究主要针对 HER2 阴性、局部晚期不可切除或转移性胃癌或食管胃结合部腺癌，患者随机分配至 Zolbetuximab 联合 CAPOX 方案治疗组或安慰剂联合 CAPOX 方案治疗组，结果显示：与安慰剂联合 CAPOX 方案治疗组比较， Zolbetuximab 联合 CAPOX 方案治疗组患者的疾病进展和死亡风险降低 31.3% ，显著改善预后。 Klempner 等 ^［ ²⁸ ^］开展的 ILUSTRO 研究应用 mFOLFOX6 方案联合 Zolbetuximab 治疗既往未经治疗且 Claudin 18.2 阳性的胃腺癌和食管胃结合部腺癌，结果体现出良好的治疗效果。 Shitara 等 ^［ ²⁹ ^］开展的 SPOTLIGHT 研究纳入 565 例患者，随机分配为接受 Zolbetuximab 联合 mFOLFOX6 方案治疗或安慰剂联合 mFOLFOX6 方案治疗，结果也证实 Zolbetuximab 联合 mFOLFOX6 方案治疗能显著降低患者的疾病进展或死亡风险，延长患者疾病无进展生存期。上述研究结果提示： Zolbetuximab 联合多种药物治疗可实现更为理想的临床效果，应是未来研究的重点方向。

（二）双特异性抗体治疗

双特异性抗体治疗的原理是利用抗体与 Claudin 18.2 结合的同时激活免疫细胞表面其他分子，从而引导 T 细胞通过表面分子识别并结合胃癌细胞表面的 Claudin 18.2 ，提高 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤性。目前主要的双特异性抗体包括 ABL111 、 AMG‑910 以及 HC‑2G4 等 ^［ ^35‑37 ^］。 ABL111 也称 TJ‑CD4B ，可同时结合 Claudin 18.2 和共刺激受体 4‑1BB ，以实现对胃癌的免疫治疗；其中 4‑1BB 主要在活化的 T 细胞中表达，包括 CD8 ⁺ T 细胞、 CD4 ⁺ T 细胞、 Treg 细胞以及 NK 细胞； ABL111 特异性结合 Claudin 18.2 并激活 4‑1BB 信号通路，可诱导肿瘤特异性 T 细胞的活化从而促进抗肿瘤反应。 Gao 等 ^［ ³⁶ ^］将抗体设计成双特异性，限制 4‑1BB 在肿瘤微环境内激活，从而降低 4‑1BB 引起的肝毒性和系统性免疫反应的风险，在体内、体外实验中均展现出良好的抗肿瘤活性。 AMG‑910 是一种双特异性 T 细胞融合蛋白抗体，其通过与肿瘤细胞上 Claudin 18.2 和 T 细胞上 CD3 结合，引导 T 细胞定向裂解并杀死肿瘤细胞。 Xu 等 ^［ ³⁵ ^］的动物实验结果显示： AMG‑910 联合 PD‑1 抑制剂能显著抑制肿瘤的生长，并且 Treg 输注疗法可增强小鼠胰腺癌模型中 AMG‑910 的抗肿瘤功效。然而， AMG‑910 是否能够应用于胃癌患者体内，尚需进一步的研究。 HC‑2G4 为同时靶向 HER2 和 Claudin 18.2 的双特异性抗体，可能成为治疗 HER2 与 Claudin 18.2 双阳性患者的有效药物 ^［ ³⁷ ^］。

目前，双特异性抗体在胃癌中的治疗仍处于临床试验及药物开发阶段， Claudin 18.2 双特异性抗体治疗对于患者的疗效和安全性仍需观察验证和进一步探索。

（三） CAR‑T 细胞疗法

抗 PD‑1 或 PD‑L1 药物在胃癌的临床应用已较为成熟，中国临床肿瘤学会发布的《 2024 版胃癌诊疗指南》中，信迪利单克隆抗体联合 XELOX 方案仍然是 HER2 阴性晚期胃癌患者的一线免疫治疗方案 ^［ ³⁸ ^］。但是 Jia 等 ^［ ³⁹ ^］的研究结果显示：患者应用抗 PD‑1 或 PD‑L1 药物治疗后， Claudin 18.2 表达阴性患者的预后优于 Claudin 18.2 表达阳性患者。笔者分析：这可能与 Claudin 18.2 表达阳性患者体内拥有更加复杂和独特的免疫微环境相关。因此，针对 Claudin 18.2 表达阳性胃癌患者， CAR‑T 细胞疗法或许是免疫治疗新希望。

CAR‑T 细胞疗法是在血液系统肿瘤中逐渐发展成熟的一种技术，其通过将特异性修饰的 T 细胞注入患者体内以激活抗肿瘤免疫反应，涉及的原理包括在 T 细胞表面表达嵌合抗原受体，从而使修饰过的 T 细胞以不依赖组织相容性复合体的方式识别并杀死肿瘤细胞 ^［ ⁴⁰ ^］。目前的临床实践中，以靶向 Claudin 18.2 的 CT401 （ satri‑cel ）作为 CAR‑T 细胞疗法的代表药物，已在我国完成针对胃肠道肿瘤患者的 Ⅰ 期临床研究（ CT041‑CG4006 ） ^［ ⁴¹ ^］。 CT041-CG4006 试验纳入 51 例胃腺癌和食管胃结合部腺癌患者，结果显示：使用 CT401 治疗患者的客观缓解率和疾病控制率分别为 54.9% 和 96.1% ， Claudin 18.2 高表达患者的中位无进展生存期显著优于 Claudin 18.2 中、低表达的患者 ^［ ⁴¹ ^］。 CT041‑CG4006 试验纳入 98 例接受 CT401 治疗的患者均展现出良好的抗肿瘤活性，同时未见免疫效应细胞相关神经毒性综合征 ^［ ⁴¹ ^］。基于上述 CT041⁃CG4006 试验所呈现的疗效 ‑ 安全性平衡结果， CT401 有望为 Zolbetuximab 治疗失败或耐药患者提供新的免疫治疗选择。

（四） ADC 治疗

ADC 治疗作为抗肿瘤治疗的一种新兴手段，近年来得到飞速发展。 ADC 治疗通过连接子将单克隆抗体与细胞毒性药物结合，从而实现针对肿瘤细胞的靶向递送，达到精准治疗目标的同时可降低化疗的脱靶效应 ^［ ⁴² ^］。而作为新兴的抗原分子， Claudin 18.2 迅速引起研究者对 ADC 治疗在胃癌中应用的关注，目前研究的主要药物包括 CMG901 和 SYSA1801 ，均为将靶向 Claudin 18.2 的单克隆抗体与单甲基澳瑞他汀 E 相结合，通过裂解 Claudin 18.2 阳性胃癌细胞中的 caspase‑9/PARP 蛋白诱导剂量依赖性细胞凋亡。 Xu 等 ^［ ⁴³ ^］的体外实验结果显示： αCLDN18.2⁃MMAE 结合 Claudin 18.2 阳性胃癌细胞后，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用杀死肿瘤细胞。此外，该研究认为机体的自噬作用能够保护胃癌细胞免受 ADC 药物的杀伤，通过联用自噬抑制剂可显著增强 αCLDN18.2⁃MMAE 的体内抗肿瘤功效。 2025 年 2 月， Ruan 等 ^［ ⁴⁴ ^］发布靶向 Claudin 18.2 的 ADC 药物（ CMG901 ）治疗晚期胃癌及食管胃结合部腺癌的 Ⅰ 期临床试验结果，作为全球首个针对 Claudin 18.2 靶点的 ADC 药物，由我国科研团队原研的 CMG901 展现出良好的治疗安全性和临床疗效。

五、 Claudin 18.2 未来发展及临床应用挑战

前期的 Claudin 18.2 靶向治疗研究虽然得到明显改善患者预后的结果，但同样伴随而来的是未来临床应用的挑战。一方面， Zolbetuximab 不良反应包括恶心、呕吐、中性粒细胞减少以及贫血等，如何平衡药物疗效与患者耐受性并制订个性化和精确的治疗策略是下一阶段需要探索的关键问题 ^［ ^28⁃29 ^， ³⁴ ^］。另一方面，尽管 Claudin 18.2 是个有吸引力的候选靶点，但在人群中的表达率相对较低。上述 MONO 试验 268 例患者中，仅有 20% 符合药物应用标准 ^［ ³³ ^］。而 FAST 研究 686 例患者中，仅 48.7% Claudin 18.2 表达阳性 ^［ ³⁴ ^］。目前已有的研究中，对于适合应用抗体药物治疗患者中， Claudin 18.2 阳性标准尚未完全统一，但笔者分析：相对较低的总体表达率限制了 Claudin 18.2 在晚期胃癌治疗中的重要性。 Claudin 18.1 作为 Claudin 18.2 的同源异构体，给患者筛选带来巨大挑战。为加速 Claudin 18.2 的靶向精准治疗临床应用，需尽快制订标准检测方法以确定其阳性阈值并有效区分 Claudin 18.1 ，以确保各项研究数据的可比性，从而得出统一结论。目前已有基于噬菌体展示技术的探针，可特异性识别 Claudin 18.2 而不识别 Claudin 18.1 ^［ ⁴⁵ ^］。在此基础上，笔者认为：应结合基因组学、转录组学及 Claudin 18.2 所形成的免疫微环境特征，建立多维度的分子分型体系，这将有助于筛选出最可能从 Claudin 18.2 靶向治疗中获益的患者群体。此外，日本、韩国等东亚国家与欧洲国家的研究数据显示： Claudin 18.2 在不同人群中表达存在差异，而欧洲国家和东亚国家的胃癌患者病死率和预后也显著不同。因此，需要深入分析不同人群数据，开展多中心跨区域合作以进一步发掘 Claudin 18.2 的治疗潜力，从而实现精准的患者筛选和分层治疗，使 Claudin 18.2 靶向治疗能够更加精准地惠及全世界胃癌患者。

针对胃癌患者，探索综合治疗策略非常重要。近年来，针对不同类型肿瘤的治疗方法不断演进。虽然晚期胃癌化疗方案相对成熟，但目前患者的生存状况仍不容乐观，仅少数患者能够从靶向联合化疗的方法中获益。 Claudin 18.2 是胃癌患者新靶点， Zolbetuximab 成功应用于临床证明了其强大的治疗潜力，双特异性抗体与 ADC 等多种药物类型也都在研发中。目前的综合治疗研究重点主要为化疗基础上联合 Zolbetuximab ，并且治疗方案已较为成熟。近年来，研究者在 Claudin 18.2 的联合治疗方面取得显著进展，如 AMG‑910 与抗 PD‑1 免疫治疗的联合应用，以及 CAR‑T 细胞疗法与放疗的协同作用，均在动物实验中展现出优异的抗肿瘤活性 ^［ ³⁵ ^， ⁴⁶ ^］。值得注意的是，这些联合治疗不仅显著抑制肿瘤生长，还观察到肿瘤微环境的明显改善。上述临床研究已证实化疗联合 Zolbetuximab 的疗效显著优于单药治疗，与动物实验的结果相互印证，进一步提示 Claudin 18.2 可能是调控肿瘤微环境的关键靶点。基于此，未来应深入探索 Claudin 18.2 靶向治疗与免疫治疗、放疗等其他治疗手段的联合应用，充分发挥不同疗法的协同效应，以期为患者提供更高效的治疗方案。

Claudin 18.2 靶向治疗除在胃癌中展现出显著疗效外，在其他肿瘤治疗中的潜力也备受关注。早期的研究已证实 Claudin 18.2 在肺腺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种实体瘤中均存在过表达现象，这为其作为多种肿瘤治疗靶点提供了良好的理论依据 ^［ ⁴⁷ ^］。尤其在胰腺癌治疗中，已有临床实践使用 CAR‑T 细胞疗法显著缩小原发肿瘤，同时可观察到肺转移病灶的缓解现象 ^［ ⁴⁸ ^］。未来若能将 Claudin 18.2 靶向药物拓展入更多肿瘤治疗适应证，可为更多患者带来新的希望。

六、结语

目前，单克隆抗体联合化疗在临床试验中已显示出良好疗效， CAR‑T 细胞疗法和 ADC 治疗药物的研发也处于迅速推进中。但对于 Claudin 18.2 在胃癌靶向治疗和免疫治疗中的探索尚处于初步阶段，仍有许多领域需要深层次挖掘。 Claudin 18.2 已成为针对胃癌和食管胃结合部腺癌等恶性肿瘤研究的新兴靶点，并展现出良好的应用前景。笔者相信： Claudin 18.2 将在胃癌治疗领域带来新突破，提供新治疗选择，并有望改善患者的生命质量和预后。

利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突