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2025 ASCO GI | 神经内分泌肿瘤领域唯一的Oral：依维莫司+兰瑞肽 vs 依维莫司一线治疗GEP-NET的Ⅲ期研究

02月04日

来源：浙大二院

2025年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，日本的Susumu Hijioka教授报告了一项依维莫司联合兰瑞肽对比依维莫司单药治疗一线治疗胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NET）的Ⅲ期研究的结果，这是本次大会神经内分泌肿瘤领域唯一的一项口头报告，显示联合方案显著延长无进展生存期且安全性可控。

蔡文

医学博士

浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科
中国抗癌协会青年理事会
浙江省遗传学会肿瘤遗传专业委员会委员
浙江省中西医结合肿瘤专委会委员
浙江省社办医学会肿瘤专业委员会委员
主持并参与多项国家及省级基金课题；以第一及共同一作者发表SCI论文10余篇；CSCO全国消化道肿瘤病例越野赛冠军；担任International Journal of Surgery、Clinical and Translational Gastroenterology及Frontiers in Immunology等国际期刊审稿人

胡涵光

主任医师、硕士生导师

浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科病区副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会、神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会委员、胃肠间质瘤专委会MDT学组委员
中国医学促进会神经内分泌肿瘤学分会常务委员
中国人体健康科技促进会胃肠肿瘤专业委员会常务委员
浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会常务委员、大肠癌专业委员会委员

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研究背景

生长抑素类似物（Somatostatin Analogs, SSA）联合分子靶向药物用于治疗胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NET）是否获益证据仍十分有限。该Ⅲ期试验旨在比较依维莫司联合兰瑞肽（EVE/LAN）与依维莫司单药治疗（EVE）在不可切除或复发性GEP-NET一线治疗中的疗效。

研究方法

该研究为多中心、随机对照Ⅲ期临床试验（日本多个癌症中心参与），开放标签设计，纳入分化良好（Grade 1/2）、非功能性且具有不良预后因素（Ki-67 5%~20%或Ki-67＜5%伴有弥漫性肝转移）的GEP-NET患者。入组患者按照1∶1的比例被随机分配至EVE单药组或EVE/LAN组。

主要终点为无进展生存期（PFS），关键次要终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）以及安全性等。

研究假设EVE单药组的中位PFS为11.0个月，EVE+LAN组将延长4个月（HR=0.73）。计划的样本量为250例患者，总共需观察195个事件，单侧α水平为5%，统计学检验效能为70%，数据截止至2023年11月，中位随访时间未明确，但研究提前终止（因PFS显著差异）。

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研究结果

2020年4月至2024年6月期间，共有178例患者入组。数据截止到2023年11月，共168例患者纳入分析（EVE组83例，EVE/LAN组85例）。

主要研究终点PFS：EVE组的中位PFS为13.6个月，EVE/LAN组为29.7个月（HR=0.44；95% CI：0.28~0.69，P=0.00016，显著低于预设的显著性水平0.00046，采用分层log-rank检验），该结果提示EVE与LAN联合治疗组具有显著的优效性。

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对PFS的亚组分析中可以发现不同原发部位及不同的Ki-67均可在联合治疗中获益[胰腺NET（HR=0.39），胃肠道NET（HR=0.57）；Ki-67＜5%组（HR=0.61），5%~10%组（HR=0.51），≥10%组（HR=0.32）]。

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次要研究终点OS未显示出统计学差异（HR=0.74；95%CI：0.25~2.24），可能因随访时间尚短有关。

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ORR（EVE组为8.3%，EVE/LAN组为23.0%，P=0.011）在联合治疗组中显示出优势。

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在安全性方面，EVE/LAN组的血液学和非血液学毒性发生率均高于EVE组，但两组均未观察到治疗相关死亡事件。

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研究结论

与EVE单药治疗相比，EVE/LAN显著延长PFS，且安全性可控。EVE/LAN可能是分化良好且预后不良的1/2级GEP-NET的一线治疗新标准。

专家评述

TKI联合SSA治疗晚期神经内分泌肿瘤是具有理论基础的，包括SSA可调节mTOR通路且可以抑制mTOR上游PI3K/Akt信号通路。在该研究之前也已有RADIANT-2、LUNA、COOPERATE-2、AXINET等研究对联合治疗进行了一系列探索，尽管人群及药物组合存在差异，但都在一定程度上都提示了该组合方案的有效性。该研究则直接向GEP-NET的一线治疗发起了挑战，认为依维莫司联合兰瑞肽的方案可能成为伴不良预后GEP-NET（Ki-67 5%~20%及存在弥漫性肝转移）的一线选择，是有望更改指南的一项研究。

当然，我们必须看到这项研究中的不足，首先是实际入组178例（原计划250例），存在样本量不足，可能影响亚组分析效力；其次是开放标签设计会使得疗效评估受主观偏倚影响。最后也是我们最关心的肿瘤治疗金标准OS的结果，我们期待未来看到长期随访后OS数据的披露。

基于该项研究，我们也有很多的遐想。首先是对于生物标志物的探索，这一直是神经内分泌肿瘤治疗、疗效评估、预后判断的痛点，该研究是否也做了相应的探索，我们期待更多数据披露或者全文的发表；其次，该研究如何运用至实际临床或者运用在中国人群中，即该如何调整剂量获得更好的耐受性及生存质量非常值得探讨，例如依维莫司的剂量，实际临床中，患者耐受剂量常为5mg，10mg较难长期耐受；最后对于联合SSA的TKI，目前几个大Ⅲ期研究均选用依维莫司，其他TKI是否可以考虑进行联合，例如索凡替尼或是同样在去年取得重大突破的卡博替尼等。与此同时，SSA联合TKI的探索可能不应该止步于晚期姑息治疗，AXINET研究中我们看到了G1亚组取得较高的ORR率，故对于有短期内缩小肿瘤或以期转化手术治疗的患者是否也是可选的治疗方案都需要我们进一步探索。

参考文献

Hijioka S, Honma Y, Machida N, et al. A phase III study of combination therapy with everolimus plus lanreotide versus everolimus monotherapy for unresectable or recurrent gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor (JCOG1901, STARTER-NET). 2025 ASCO GI, Abstract 652.

责任编辑：Linda
排版编辑：肿瘤资讯-YXD

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舒颖

广东省人民医院赣州医院 | 肿瘤内科

短期内缩小肿瘤或以期转化手术治疗的患者是否也是可选的治疗方案都需要我们进一步探索。

02月05日

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