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奥希替尼减量是否影响疗效？EGFR突变肺癌一线治疗真实世界研究揭示答案

06月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于EGFR突变（19del/21L858R）阳性晚期非小细胞肺癌患者，奥希替尼作为一线治疗药物已改变临床实践，但实际治疗中约25%患者因不良反应需减少药物剂量。剂量调整后疗效是否会打折扣？东京都立癌症中心的最新回顾性研究给出了重要参考：剂量减少组与常规剂量组的中位无进展生存期（21.2 vs 18.6个月）和总生存期（29.6 vs 37.7个月）无显著差异。本文深度解读这项研究的设计与发现，为临床决策提供循证依据。相关论文已于2025年3月发表于Onco Targets Ther杂志。

研究背景

EGFR（表皮生长因子受体）突变是东亚非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的驱动基因改变，中国人群中的发生率高达40%。第三代EGFR-TKI奥希替尼通过不可逆结合EGFR敏感突变和T790M耐药突变，成为在全球性III期临床研究（FLAURA）中同时展现无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双重优势的靶向药物。数据显示，奥希替尼一线治疗的中位PFS达18.9个月，OS达38.6个月，较吉非替尼/厄洛替尼显著延长6.8个月和6.8个月。然而，第三代EGFR-TKI在真实世界应用中面临特殊挑战：老年患者（≥80岁占比14%）、低体重人群（亚洲女性肺癌患者平均体重不足50kg）更易发生3级皮肤毒性（皮疹发生率21.7%）、消化道反应（食欲下降17.4%）等不良反应，导致剂量调整需求显著高于临床试验报告的5%。尽管先前I期研究（AURA系列）提示20-80mg剂量范围内的客观缓解率相似，但长期生存数据及剂量调整后的安全性证据仍存空白。临床实践中，医生常面临两难抉择：维持标准剂量可能因毒性中断治疗，但减量又担心影响肿瘤控制。这一矛盾在老年、体弱患者中尤为突出。东京都立癌症中心的这项单中心回顾性研究，通过系统分析90例患者的临床轨迹，首次从时间依赖性风险模型角度揭示了剂量调整对预后的真实影响。

研究方法

研究纳入2018-2021年间东京都立癌症中心收治的90例接受奥希替尼一线治疗的EGFR突变（19外显子缺失/L858R）非鳞癌患者。剂量减少定义为每日≤40mg（21例）或隔日80mg（2例）方案。研究通过病历回顾收集基线特征（年龄、体重、PS评分等），采用RECIST 1.1评估疗效，CTCAE 5.0分级不良反应。统计分析采用Kaplan-Meier法比较生存曲线，Cox比例风险模型评估时间依赖性风险比，多变量分析纳入年龄≥80岁、PS≥2等潜在混杂因素。为确保结果稳健性，研究进一步通过泳道图动态展示剂量减少组患者的治疗持续时间、减量时间节点及后续事件（如疾病进展、二次减量或停药），并分析减量前后肿瘤负荷（通过影像学病灶数量及大小）的变化趋势。

研究结果

1、患者特征与剂量调整模式
在23例剂量减少患者中，47.8%为≥80岁高龄人群（常规剂量组20.3%），中位体重44.9kg显著低于常规组（51.5kg）。剂量调整组更多为术后复发患者（43.5% vs 19.4%），可能因复发患者既往接受过手术或辅助治疗，器官功能储备较差，更易出现药物毒性。首次减量中位时间为89天（约3个月），提示早期减量需求较高。21例减至40mg/日，2例改为隔日给药。泳道图显示，减量后中位治疗持续时间为10.3个月，6例患者持续治疗至数据截止，表明减量可能帮助患者延长治疗周期（图1）。

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表1. 入组患者基线人口学、临床病理特征

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图1. 减量组患者临床事件泳道图

2、生存数据与预后因素
关键生存数据显示，剂量减少组与常规剂量组的风险比（HR）在PFS（1.22，95%CI 0.55-1.89）和OS（1.24，0.64-2.42）方面均无统计学差异（图2）。多变量回归分析证实PS≥2（PFS HR=2.41，OS HR=4.54）和年龄≥80岁（PFS HR=1.87，OS HR=3.03）是独立预后因素，而剂量减少本身未显示显著影响（表2）。值得注意的是，剂量减少组中位OS较常规剂量组短8.1个月（29.6 vs 37.7），但这一差异可能与高龄患者比例更高（47.8% vs 20.3%）及其他基线特征相关，而非剂量调整的直接结果。此外，剂量减少组的中枢神经系统（CNS）进展率为8.7%，与常规组（11.9%）无显著差异，提示减量未削弱奥希替尼对脑转移的控制能力。

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图2. 对比剂量减少组和常规剂量组PFS（A）和OS（B）生存曲线

图片4.png 表2. PFS和OS预后因素Cox回归分析

3、安全性分析
导致奥希替尼减量主要原因为皮疹（21.7%）、食欲下降（17.4%）和甲沟炎（13.0%）。减量后未出现致死性不良事件或药物相关间质性肺炎，但仍有4.3%患者发生3级QT间期延长或中性粒细胞减少（表3）。值得注意的是，5例患者在减量至40mg后仍因毒性反应（如持续腹泻或口腔黏膜炎）需进一步调整剂量（如间歇给药或暂停治疗），提示部分患者可能需要更灵活的个性化治疗方案。

图片5.png 表3. 奥希替尼减量后安全性数据

研究结论

本研究首次通过时间依赖性风险模型证实，奥希替尼剂量减少未显著影响EGFR突变肺癌患者的长期生存结局。对于高龄、低体重等特殊人群，及时调整剂量有助于控制皮肤和消化道毒性，延长治疗持续时间。但需注意，剂量减少组中位OS较常规组短8.1个月，可能与高龄患者比例更高相关。临床实践中建议综合评估患者体能状态、肿瘤负荷和药物耐受性，在控制毒性风险与维持疗效之间寻求平衡。对持续存在2级以上毒性的患者，可考虑阶梯式减量（如先减至40mg/日，再根据耐受性调整），而非直接停药。

然而，本研究也有一定局限性。首先，它是单中心和回顾性的，样本量相对较小。其次，主治医生减少剂量的决定和方法各不相同，这可能会影响研究结果的可靠性。未来需开展前瞻性研究（如正在进行的MONEY试验）验证低剂量奥希替尼在特定人群中的疗效，并探索基于治疗药物监测（TDM）的精准剂量优化策略。

参考文献

Iso H, Yomota M, Shirakura Y, et al. Clinical Impact of Osimertinib Dose Reduction in the First-Line Setting on EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Monocentric Study. Onco Targets Ther. 2025;18:379-387. Published 2025 Mar 19. doi:10.2147/OTT.S494112。

审批编号：CN-157799

过期日期：2025-07-14

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally