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【CSCO MM圆桌派第十期】MM诊疗指南的变与不变：更新趋势下的临床应对策略（下篇）

01月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近20年来，多发性骨髓瘤（MM）治疗领域出现了划时代的进步。随着免疫调节剂（IMiDs）、蛋白酶体抑制剂（PIs）的引入，患者的治疗疗效明显提高，生存期显著延长，目前上述两类药物以及自体造血干细胞移植（ASCT）已成为MM治疗的基石。同时还有新的药物和治疗手段仍在不断涌现，都对临床规范化诊疗提出了新的要求和挑战。因此，MM诊疗指南需要不断更新，以适应快速变化的治疗环境，并为患者提供最佳的治疗方案。

在此背景下，由中国临床肿瘤学会（CSCO）与肿瘤资讯联袂推出的【CSCO MM圆桌派·第十期】顺利举行。本期特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵教授、哈尔滨血液病肿瘤研究所贡铁军教授、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）安刚教授作为会议嘉宾，海南省肿瘤医院田浴阳教授担任特邀主持，围绕国内外MM诊疗指南差异、临床实践中指南的参考与应用、MM最新治疗进展以及CSCO骨髓瘤专家委员会成立等方面进行深入探讨。【肿瘤资讯】特将讨论内容分成“上”、“下”两篇。本文为“下”篇，将重点讨论临床实践中指南的参考与应用，探讨如何在实际治疗中平衡指南推荐与患者的个体化需求，以及MM免疫治疗领域的最新进展与CSCO骨髓瘤专家委员会成立的初衷与未来工作计划。

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临床实践中指南的参考与应用

田浴阳教授：在临床实践中，对于MM患者如何平衡指南推荐与患者的实际情况和需求，实现个体化治疗？

安刚教授

在临床实践中，平衡指南推荐与MM患者实际情况和需求，实现个体化治疗，需从多方面考量。首先，在治疗方案的选择上，理论上四药联合治疗效果优于三药联合。如基于CD38单抗的四药联合治疗方案已经过PERSEUS研究、GRIFFIN研究等临床试验的充分验证。特别是达雷妥尤单抗联合KRd（卡非佐米、来那度胺、地塞米松）方案展现出显著疗效。然而，考虑到中国的医保报销政策，三药联合治疗纳入医保的时间较短，且PIs与IMiDs的联合使用此前未能完全纳入医保，这在一定程度上限制了患者的治疗选择。实际上，这两种药物的协同作用极强，因此目前推荐患者至少接受三药治疗，常见的方案包括VRd（硼替佐米、来那度胺、地塞米松）和KRd。

有研究表明KRd方案对初治高危患者的疗效可能更佳。若在KRd方案基础上引入达雷妥尤单抗，即Dara-KRd方案，疗效会进一步提升。为了实现个体化治疗，在本中心会先对患者进行危险分层，分为低危、高危和超高危。对于低危患者，首选VRd方案，若患者经济条件允许，可添加达雷妥尤单抗；高危患者则首选以KRd为基础的治疗方案，同样根据患者经济情况决定是否添加达雷妥尤单抗；而超高危患者，采用以KRd为基础联合达雷妥尤单抗的治疗方案。此外，如果患者存在髓外病变，可以考虑加上细胞毒药物或进行放疗。

对于复发MM患者的治疗，NCCN治疗指南有所变化。在2021年左右，该指南曾指出，如果硼替佐米在六个月内无效，超过六个月则认为是敏感的，可以继续使用原药物治疗。然而，最新版的NCCN指南已删除这一内容。原因在于，尽管此时使用硼替佐米可行，但并非最优选择，当前指南更倡导在治疗方案中加入新药，尤其是至少添加一种新药。

在复发/难治性MM方面，IMWG指南将患者分为来那度胺耐药和来那度胺敏感两类。对于来那度胺耐药的患者，有两个首选方案：一是DKd方案，即达雷妥尤单抗、卡非佐米与地塞米松联合；二是KPd（卡非佐米、泊马度胺、地塞米松）方案也可供选择。对于来那度胺敏感的患者，则可继续考虑用来那度胺为基础的治疗方案，如DRd或KRd方案。随着更多新药的出现，即使硼替佐米此前已使用过且超过六个月未再使用，其在当下也不再是最佳选择。

图1. CACA多发性骨髓瘤诊治指南：首次复发 MM 的治疗流程

但值得注意的是，若将达雷妥尤单抗用于一线治疗后，未来患者复发时，可能会有更多人出现TCR（三药耐药）情况。而出现TCR的患者预后较差，生存时间大约只有一年。不过，值得庆幸的是，CAR-T和双抗治疗的应用显著延长了患者的生存期。当患者接受CAR-T治疗后再次复发，还可采用双抗进行治疗。以BCMA靶点为例，即使患者先接受了BCMA CAR-T治疗，后续再使用BCMA双抗治疗，仍有50%的有效率。若更换为GPRC5D靶点，治疗效果可能更佳。因此，当患者出现TCR后，免疫治疗是极为有效的选择。此外，若患者使用Dara-VRd方案治疗后复发，卡非佐米、硼替佐米或达雷妥尤单抗已长时间未使用，也可考虑再次使用。而一旦患者出现三药耐药，免疫治疗可能会发挥更大的作用。

邱录贵教授

作为研究型医院，本中心承接了大量新药临床试验项目。对于新就诊的患者，无论是初诊还是复发难治患者，我们首先会评估其是否符合临床试验的入组标准，并优先推荐患者参与临床试验。若患者不适合临床试验，则将其纳入前瞻性队列研究，依据既有的循证医学依据和专家经验设计研究方案。例如，根据预后分层结果，低危患者可采用VRD方案，并根据情况加减达雷妥尤单抗；高危患者选用KRD方案并酌情加减达雷妥尤单抗；对于超高危患者，可能还需联合细胞毒性药物进行治疗。目前，我们正在开展IIT研究，针对超高危患者尝试将自体移植联合CAR-T作为一线治疗方案。由此可见，本中心的诊疗策略并非完全依照指南行事，作为研究型医院，我们期望通过自身研究推动指南的更新，为临床实践提供更科学的指导。

然而，对于一般的诊疗医院而言，应首先遵循指南，并结合患者的具体情况，规范诊断与治疗流程。但在实际治疗过程中，仍存在一些较为突出的问题。一方面，部分医生频繁更换药物；另一方面，在疗效评估方面，部分医生未按照骨髓瘤的标准流程，先进行M蛋白鉴定，而是沿用白血病的疗效评估理念，仅关注骨穿结果及浆细胞数量的下降情况，这种评估方式并不稳定。频繁更换药物以及不规范的疗效评估，给后续临床试验中患者用药线数的评估带来了极大困难。因此，建议根据疾病进展情况来确定用药线数，而非依据传统共识随意更换药物来界定线数，这一方法更符合我国国情。

对于一线临床医生而言，规范诊疗至关重要。在中国，医生面临的工作难度远超欧美国家，不仅工作量大，且需要处理的情况更为复杂。即便如此，医生仍应尽可能按照现有指南，做好规范诊治工作，以实现利用最少的医疗资源，达到最佳的治疗效果。例如弥漫大B细胞淋巴瘤患者若能规范使用R-CHOP方案，治愈率可达50%~70%；对于MM，若能规范应用VRD方案，患者的中位无进展生存期可达4年左右，加上后续二三线治疗，总生存期有望达到8~10年。

目前，MM的治疗进入了一个药物可及性和选择性极为丰富的时代。在中国，抗MM治疗药物的可及性甚至超过了欧洲国家。我们拥有多种治疗药物，IMiDs方面有沙利度胺（多数患者选择来那度胺或泊马度胺）；PIs有硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米；CD38 单抗有达雷妥尤单抗、伊沙妥昔单抗；此外，还有XPO1抑制剂塞利尼索、DR4/DR5激动剂埃普奈明，以及细胞免疫治疗药物，靶点涵盖BCMA、GPRC5D等，还有针对CD19、CD38等靶点的联合治疗方案。

尽管新药众多，但传统细胞毒性药物在不同线数的治疗中，对不同患者来说，依然是一种可行的治疗选择。在过去药物种类较少时，医生的治疗选择相对简单。如今，面对如此丰富的治疗选择，成为一名优秀的骨髓瘤医生面临着更大的挑战。医生需要从多维度综合考量患者的情况，制定整体治疗计划。例如，在制定一线治疗方案时，要结合患者的预后分层以及经济社会等因素。对于年龄较大的低危患者，采用VRd、Rd或DRd方案作为一线治疗，有可能实现持久缓解，且不影响其寿命；而对于年轻的低危患者，如30~40岁的患者，即便生存期为10年也远远不够，对于这类患者，需要思考不同的治疗模式和策略。对于高危患者同样如此，年轻高危患者的治疗目标应是追求治愈，而老年高危患者则应尽可能延长生存期，并保证一定的生活质量。因此，不同情况的患者需要不同的治疗策略和模式。

总体而言，规范治疗是关键。一线治疗可采用VRD方案，二线治疗可选择以达雷妥尤单抗、卡非佐米或泊马度胺为基础的方案，三线治疗可考虑参加临床试验，使用XPO1抑制剂或接受免疫治疗，如双特异性抗体、CAR-T细胞免疫治疗等。此外，对于之前未使用过的细胞毒性药物，在合适的时机使用，仍可能使部分患者获得临床和生存获益。我们需要深入理解疾病，构建完整的疾病知识体系，根据患者的综合情况制定整体治疗计划，以最大程度地帮助患者实现高质量的长期生存，甚至治愈部分MM患者，这需要我们共同努力。

田浴阳教授：在MM新疗法的探索中，我国取得了显著进展，尤其在细胞免疫治疗方面。从中国专家的角度出发，谈谈MM免疫治疗领域的最新进展？

马军教授

近60年来，免疫治疗一直是肿瘤治疗领域的重要发展方向。从1966年首个PH1特异性肿瘤标志物出现，到首个小分子药物的诞生，这些关键进展均源自血液肿瘤领域的探索。随后，小分子、单抗、双抗、ADC药物、细胞治疗、PD-1和PD-L1免疫治疗、CAR-T治疗以及移植治疗等多种手段不断涌现，开启了肿瘤治疗的新纪元，不仅塑造了当下肿瘤治疗的格局，更为未来的治疗发展奠定了坚实基础。

在MM的治疗历程中，早期主要依赖化疗、自体干细胞移植以及部分传统药物。随着医学研究的深入，PIs、抗血管生成抑制剂等相继问世，且经历了一代、二代、三代的发展迭代。与此同时，CD38单抗作为一种新型免疫治疗药物，在MM治疗中发挥了重要作用。

此外，细胞治疗领域也取得了显著成就，尤其是针对BCMA靶点的CAR-T细胞治疗备受关注。不仅如此，ADC药物以及针对GPRC5D等新靶点的药物也不断涌现，核蛋白输出抑制剂、小型分子抑制剂等新型药物同样为骨髓瘤的治疗提供了更多选择。除自体CAR-T治疗外，通用型CAR-T治疗也取得了良好的成效，同时转基因干细胞联合细胞治疗的探索，进一步拓宽了MM免疫治疗的应用选择，开创了免疫治疗的新时代，为MM患者带来了更多的希望。

邱录贵教授

MM的免疫治疗，若从较长的时间跨度来看，大致已步入第三个阶段。

第一阶段是抗血管生成剂和IMiDs的应用，其中，IMiDs不仅具有一定的直接抗肿瘤功效，更重要的是，其能够通过调节免疫微环境，尤其是增强T细胞和NK细胞的功能，与其他药物产生协同效应。其与PIs联合使用时，效果显著，目前已成为MM的标准治疗方案的重要组成部分。

第二阶段是以CD38单抗为代表的免疫治疗，其中具有代表性的是达雷妥尤单抗和伊沙妥昔单抗。例如Dara-VRD方案的疗效已在大型临床试验（如DVRd对比VRd的试验）得到验证，并被纳入指南作为一线推荐治疗。伊沙妥昔单抗联合VRD的IMROZ研究也在EHA和ASCO会议上报告，取得了显著成果。可以预见，四药联合方案将逐渐成为MM标准的一线治疗方案。

第三阶段以CAR-T和双抗为代表的T细胞免疫治疗兴起，欧美已获批相关产品，中国也有双抗上市或即将上市，标志着进入T细胞免疫治疗时代。

贡铁军教授

MM现已步入免疫治疗时代，并且免疫治疗的应用已从后线治疗逐步向前线推进。当下，无论是高危还是低危患者的治疗都存在值得探讨之处，其中高危患者的治疗尤为令人关注。大家期望能够最大程度降低高危患者后期的复发风险，尽可能在疾病早期就解决问题。因此，我们正在尝试对高危患者采用免疫治疗作为一线方案。同时，对于标危患者，也存在免疫治疗是否需要前移的疑问。倘若在高危患者群体中，免疫治疗作为一线方案能获得良好的安全性数据，那么标危患者也应当考虑将免疫治疗前置。这样做一方面可以显著延长患者的无进展生存期，另一方面能让患者回归社会。目前，诱导、巩固加维持的传统治疗模式，使得许多MM患者长期受困于医院，无法回归家庭，难以享受较高的生活质量。而采用免疫治疗后，患者在相当长一段时间内可能无需治疗，这将极大地提升他们的生活质量，这也是我们努力的重要方向。虽然MM难以完全治愈，但如果我们能够让患者的生存期超过正常人群的预期寿命，那么就达成了我们的治疗目标。

安刚教授

在今年的美国血液学会（ASH）会议上，与以往有所不同，在CAR-T治疗领域，并未像过去那样涌现出大量令人眼花缭乱的新靶点。目前来看，BCMA和GPRC5D这两个靶点已占据主流地位，其中BCMA因其极低的脱靶效应和显著的治疗效果，被视作理想的治疗靶点，而GPRC5D同样展现出良好的应用前景。目前，新靶点的探索大多处于基础研究阶段，尚未进入临床应用。当前的研重点在于如何更有效地应用CAR-T和双抗。

值得一提的是，两项重要的临床试验——Karmma-3研究和CARTITUDE-4研究：Karmma-3研究针对骨髓瘤复发处于一到三线的患者，CARTITUDE-4研究针对复发处于两到四线的患者，且两项研究均区分了来那度胺耐药和非耐药患者。这些研究对比了CAR-T治疗组与标准治疗（SOC）组的疗效，结果显示，早期复发患者接受CAR-T治疗后的疗效，远优于使用常规方案治疗的患者。基于此，2024年3月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准liso-cel用于早线复发患者的治疗，这无疑是一个具有重大意义的事件。

将CAR-T应用于更早线治疗的临床试验也在开展。例如CARTITUDE-5研究，针对不适合移植的老年患者采用cilta-cel治疗。由于老年患者可能难以承受自体移植，而CAR-T对身体负担相对较小，许多老年患者能够接受该治疗，有望获得深度缓解，目前该研究结果尚未公布。CARTITUDE-6研究则对自体移植和CAR-T治疗进行比较，旨在探究自体移植是否会被CAR-T所取代。虽然自体移植效果良好，但对器官有一定损伤，相比之下CAR-T的损伤较小，不过该研究结果同样尚未公布。此外，还有Karmma-9研究，针对高危MM患者，先进行4个疗程的化疗，随后采用CAR-T治疗，甚至不进行移植。在中国，也有类似尝试，如杜娟教授在Jama Oncology杂志发表的文章中，对高危患者化疗后采用一线CD19-BCMA CAR-T 治疗，100%的患者达到MRD阴性，疗效显著。此外，陈丽娟教授和陈兵教授牵头开展的FUMANBA-2研究，对不适合移植的高危患者使用BCMA CAR-T治疗，同样达到了100%的MRD阴性率。

双抗在进入一线治疗方面的进展似乎更为迅速。以本中心正在开展的MMY3005临床试验为例，针对不适合移植的老年患者，采用单抗、双抗联合来那度胺的治疗方案，该方案操作简便，可在门诊进行。另外，即将开展的EMA30研究则探索双抗在维持治疗中的应用，可联合来那度胺或单独使用，同样采用皮下注射方式，患者无需住院，具有良好的维持治疗潜力。双抗的应用场景丰富多样，还可与CAR-T联合使用，例如有的临床试验先使用BCMA CAR-T治疗，后续更换为GPRC5D双抗治疗。

在MM治疗中，免疫治疗的重要性日益凸显，虽然卡非佐米、硼替佐米等药物在消除肿瘤细胞方面仍发挥着重要作用，但完全可以将它们与免疫治疗相结合，缩短患者疗程，提高治疗深度。为此，我们开展了一些IIT研究，针对不适合移植的老年患者进行一线CAR-T治疗，目前已治疗近40例患者，许多患者治疗后状态与常人无异，部分患者甚至无需输注丙种球蛋白，还有患者能够外出工作，不仅恢复了正常生活，还能为后续医疗支付费用，这无疑是一种具有颠覆性的治疗方式。总的来说，骨髓瘤的治疗格局正发生着巨大改变。

田浴阳教授：2024年11月8日，中国临床肿瘤学会（CSCO）骨髓瘤专家委员会正式成立。委员会如何进一步推动MM的临床研究、优化治疗策略、提高患者管理水平？

马军教授

MM现已成为老年人中常见的血液淋巴系统恶性肿瘤之一，其发病率在我国位居血液系统恶性肿瘤第三，仅次于淋巴瘤和白血病。尽管当前MM的治疗取得了显著进展，但仍被视为一种不可治愈的疾病。随着众多新药/新疗法的不断发展，MM已逐渐转变为一种可实现长期生存、可作为慢性病管理的疾病。因此，当前的治疗目标并非追求彻底治愈，而是致力于让患者实现长期无病生存。

经过近两年的筹备，CSCO骨髓瘤专家委员会于2024年11月8日正式成立。CSCO理事长、组织部长及于金明院士宣布了民政部批复同意成立该委员会的消息。在邱录贵教授的积极推动下，国家民政部学术局批准了首个骨髓瘤二级学会的成立，这一成果意义非凡。正如于金明院士所说，这一举措推动中国骨髓瘤治疗走向世界，为中国血液领域在骨髓瘤治疗方面开辟了新的道路。

邱录贵教授牵头编写了诸多指南和共识，安刚教授所在学组以及中国相关学组也开展了大量卓有成效的工作。如今，无论是NCCN指南，还是国际骨髓瘤委员会制定的相关准则，其中都融入了中国元素。在这样的背景下，成立骨髓瘤专家委员会不仅十分必要，而且时机已然成熟。在此，我要衷心感谢邱录贵教授的引领，以及安刚教授和贡铁军教授的全力支持。CSCO骨髓瘤专家委员会的成立，标志着我们在骨髓瘤治疗领域开启了新的纪元，有望引领我们步入一个全新的时代。

邱录贵教授

CSCO骨髓瘤专家委员会的成立，主要基于以下三个方面的需求：

首先是患者的需求。MM是一种以中老年群体发病为主的恶性血液肿瘤。随着中国步入老龄化社会，其发病率持续攀升。最新统计资料表明，中国每年新发病例已超过每十万人中的2.5例，即每年新发病例约4万例。按照患者中位总生存期5年左右估算，患者人群数量接近20万。显然，患者对于高水平的MM诊疗需求愈发强烈。

其次是学科发展的需求与推动。随着患者数量的增多，越来越多的血液科医生开始关注并专门从事MM诊疗工作，临床诊疗队伍不断壮大。目前，在CSCO注册的骨髓瘤专业委员会委员已达两千多名。同时，近年来许多从事基础研究的科学家从国外归来，专注于MM的生物学研究，我国在该领域的研究进展十分迅速。此外，免疫治疗尤其是CAR-T细胞治疗在国际上取得了重要地位，国际批准的4个相关产品中，有2个为中国原研。整体学科的发展需要一个二级学会平台，以此开展学术交流，推动整个学科的进步。

最后是国际交流的需求。如马军教授所提及的，国际上骨髓瘤领域有两大学术组织，国际骨髓瘤委员会（IMS）以往每两年举办一次大会，如今每年召开一次年会。但目前中国在这些国际学术活动中的发声较弱，交流相对较少，因此急需一个平台来与国际接轨。另外，国际骨髓基金会旗下的专家委员会IMWG，主要开展患者教育和指南制定工作。在指南制定方面，中国正逐步参与其中，例如今年发表的IMWG关于MM CAR-T细胞治疗的指南，我作为第二作者参与，同时杜娟教授、陈文明教授、侯健教授等也多次参与IMWG指南的制定工作。因此，我们需要一个优质的学术组织对接国际机构，推动国际交流，发出中国声音。这对于整个学科的发展，以及推动中国实现高水平的MM诊疗，助力更多患者获得长期高质量生存，都具有重大意义。