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免疫联合，转化希望！替雷利珠单抗肝癌一线适应症纳入国家医保目录惠及更多患者

02月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近几年来，免疫治疗为肝癌患者带来了前所未有的希望，而基于免疫治疗的联合方案由于其强大的缩瘤降期潜力，在晚期肝癌转化治疗中的作用正越来越受到关注。在作为转化治疗核心的免疫检查点抑制剂中，中国的创新药企持续发力，研发出具有国际品质的优质药物。基于全球多中心的RATIONALE-301研究，替雷利珠单抗于2024年1月获国家药品监督管理局（NMPA）批准晚期肝癌一线适应症，并在最近被纳入国家新版医保目录（该目录已于2025年1月1日开始正式实施），可及性的提高为更多患者带来了福音。

值此良机，【肿瘤资讯】特邀重庆西南医院的夏锋教授，分享肝癌转化治疗的临床经验，剖析免疫检查点抑制剂在其中的重要作用和未来探索方向。

本期特邀专家——夏锋教授

夏锋教授

重庆西南医院

医学博士、教授、主任医师、博士研究生导师
牛津大学外科系博士后研究、香港大学外科系名誉临床研究员
重庆大学、西南大学兼职教授
国际肝胆胰协会中国分会副主任委员、肝血管瘤专委会主任委员、肝脏肿瘤专委会常委
中非肝胆胰联盟中方委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、肝癌专家委员会常委
中国抗癌协会加速康复肿瘤外科专委会常委、肝癌、肿瘤转移专委会委员
中国医师协会肝癌专委会委员
中国研究型医院学会肝胆胰外科专委会常委兼肝癌学组组长、数字医学临床外科专委会常委
全国卫生产业企业管理协会外科技术创新与推广分会副会长
中国医疗保健国际交流促进会国际教育培训分会委员
中国医药教育协会肝胆胰外科专委会委员
重庆市抗癌协会肝癌专委会副主任委员
国家科技部、教育部科技评审专家、香山会议咨询专家
《Mini-invasive Surgery》副主编、《Oncology and Translational Medicine》编委

Q1. 近年来，免疫治疗为肝癌患者带来了新生的曙光。作为临床专家，您如何看待免疫治疗时代下肝癌治疗格局的演变？

夏锋教授： 在全球范围内，肝癌是第六大常见恶性肿瘤，第三大肿瘤致死病因。而在中国，肝癌的发病率和死亡率分别位居恶性肿瘤的第四位和第二位。我国每年新发肝癌病例约40万，占全球病例的近一半，这一沉重的疾病负担给我国肝癌领域从业者带来了巨大的挑战。不过，近年来肝癌领域新药新方案不断涌现，肝癌治疗已取得了长足的进步。特别是免疫联合治疗，基于多项Ⅲ期随机对照临床试验（RCT）的结果，已成为目前肝癌治疗最常见且最为有效的手段。尤其在我国，约70%的肝癌患者初诊时就已失去了外科根治的机会，免疫联合治疗成为了主要的治疗选择，有些患者甚至因此而达到了临床甚至病理上的治愈，这在过去是难以想象的。

自2019年起，我国在肝癌免疫及免疫联合治疗方面开展了大量的临床研究，研究成果频获国际认可，诸如ASCO和ESMO等重要的国际会议上，中国的肝癌临床研究占据了近乎半壁江山，研究成果引领了全球肝癌治疗的新风向。在陈孝平院士的带领下，我们团队还制定并发布了《肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识》，目前共识已更新至第二版，且英文版已发表于国际期刊Liver Cancer，向世界展示了中国专家的经验。

尽管免疫联合治疗为肝癌治疗带来了巨大的变革，但仍不能满足临床医生对疗效的预期，比如目前已公布的十余项系统治疗联合系统治疗的免疫联合Ⅲ期RCT中，不论使用何种联合方案，客观缓解率（ORR）仍难以超过30%。令人欣慰的是，新的免疫治疗药物、ADC药物、mRNA肿瘤疫苗等研究不断取得进展，为我们带来了新的希望。此外，系统治疗与局部治疗的联合方式也带来了令人鼓舞的疗效成果。比如日本Kudo教授提出的“ABC三明治夹心疗法”将T+A（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）方案与经导管动脉化疗栓塞（TACE）结合，大幅提升了ORR。我们团队也开展了免疫联合局部射频消融的研究，相关成果已在BMC Cancer发表。期待这些新的联合方式能进一步提高治疗的有效率，造福更多患者。

Q2. 您提到中国肝癌研究在全球发挥了越来越重要的影响，那么在推动肝癌治疗不断进步的免疫治疗药物中，是否有让您印象深刻的中国原研药物？

夏锋教授：众所周知，最早的免疫检查点抑制剂如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗等都是由国外研发的，起初我们不得不依赖进口。近5年来，随着国内PD-1/PD-L1单抗及双功能抗体（如PD-1/CTLA-4双抗）药物的涌现，这一局面得到了彻底的改观。如今，中国市场上已拥有了十几种PD-1和CTLA-4相关的免疫治疗药物，在数量上甚至超过了FDA批准的药物，这推动了国内大量免疫联合治疗研究的开展。更重要的是，随着这类药物的国产化并逐步纳入国家医保目录，患者的临床用药成本大幅降低，普通家庭也能负担得起，获益人群大大扩展。

在国产的免疫检查点抑制剂中，百济神州研发的替雷利珠单抗表现尤为突出。该药因显著的疗效和较轻的副作用不仅在国内被广泛应用，还在美国FDA获批了包括食管癌、肺癌和胃癌在内的适应症，药物品质获得了国际认可。

Q3. 在晚期肝癌的转化治疗中，如何制定合适的策略实现患者的最大获益？

夏锋教授：肝癌的转化治疗，是指将原本不可手术的肝癌通过干预使肿瘤降期，从而达到可切除的状态。这一治疗策略近年来受到广泛关注，但要实现成功转化，并非所有患者都能达成，尤其是在病情较为复杂的情况下，效果存在很大的个体差异。

转化治疗的核心目标是提高不可切除肝癌患者的手术切除率。对于初诊时肝癌尚处于可切除范围的患者，我们通常会选择外科手术、肝移植、射频消融等方式。然而，临床实践中，大部分肝癌患者在初诊时已不具备外科根治的机会。对于这类患者，系统治疗尤为重要，免疫联合治疗——包括系统治疗联合系统治疗、系统治疗联合局部治疗，是目前被广泛应用的主要转化治疗手段之一。

在临床上，我们会根据患者的具体情况，如是否伴血管癌栓、是否有远处转移等，个体化选择转化方案。目前临床上转化治疗常用的免疫联合方案包括PD-1/PD-L1和/或CTLA-4单抗联合小分子靶向或大分子的贝伐珠单抗，以及在此基础上联合局部治疗如TACE、肝动脉灌注化疗（HAIC）、射频消融、局部放疗、钇90微球治疗等。值得警惕的是，在选用免疫联合方案时，必须充分考虑患者的临床和病理特征，避免因治疗导致肝功能急转直下而丧失后续治疗的机会，联合的药物或模式并非越多越好，治疗过程中肝功能的监测和管理至关重要。

另外，如果一线治疗未能达到预期的转化目标，二线治疗的选择需综合考虑多方面因素。首先，需评估肝癌进展情况，判断是肝内进展还是肝外转移，根据不同的进展选择不同的方案。第二，需要区分一线治疗无效是原发性耐药还是继发性耐药。原发性耐药是患者对治疗完全无反应，而继发性耐药是治疗初期有一定效果，但后续病情进展。这两种耐药的治疗方案选择并不相同。分子特征的检测有助于精准选择二线方案，个性化治疗能提高疗效，有些患者甚至在二线治疗阶段仍能实现肝癌的转化切除。

Q4. 最近，替雷利珠单抗的肝癌一线治疗适应症被纳入了2025年国家医保目录，可及性大大增加，您对该药的临床使用有何体会？您认为免疫治疗未来的发展方向是什么？

夏锋教授：近5年来，肝癌免疫治疗的疗效已在临床研究和临床实践中得到了充分的验证，随之而来的议题就是如何增加药物可及性，这其中，价格就是一个重要因素。2024年1月，基于RATIONALE-301研究的结果，替雷利珠单抗获国家药品监督管理局（NMPA）批准肝癌一线治疗适应症，近期，该药又成功纳入2025年国家医保目录（该目录已于2025年1月1日开始正式实施），为中国患者带来了既有效又经济的治疗选择，可喜可贺。

在肝癌的治疗中，治疗方案毒副反应的防控至关重要。临床上经常有患者因药物不良反应而不得不停药，失去了进一步治疗的机会。替雷利珠单抗在使用过程中显示出了较好的安全性，毒副作用较轻，患者耐受性好，这与其分子结构的优化密不可分。替雷利珠单抗的上市和医保纳入为中国肝癌患者带来了福音，感谢百济公司提供了如此优质的产品。

过去5年间，肝癌免疫联合治疗的研究成果丰硕，推动该类方案成为肝癌治疗的主要手段。然而，在临床上，关于免疫联合治疗仍有一些值得关注的问题，比如尚无分子标志物来指导适应症人群的选择。近年来，我们也针对不同病因的肝癌患者进行了研究，发现对于肝炎相关的肝癌，免疫治疗的疗效更好；而对于非酒精性脂肪肝或酒精性肝硬化相关的肝癌，免疫治疗的效果相对较弱，此种情况下与局部治疗的联合可能就尤为重要。

未来，肝癌免疫联合治疗的标准化应用，特别是对禁忌症、适应症和副反应的管理，将是我们重点关注的领域。我们计划在2025年编撰有关肝癌免疫联合治疗的中国指南，并将其英文版发表在国际期刊上，把中国专家的经验分享给全球同行，造福更多肝癌患者。

责任编辑：肿瘤资讯-于晓燕
排版编辑：肿瘤资讯-高惠