近年来，随着生活方式的改变和筛查诊断技术的提高，年轻乳腺癌患者呈逐年增多趋势。其中，三阴性乳腺癌（TNBC）作为一类异质性很强的疾病，常见于年轻女性，且具有分化程度低、侵袭性强、复发和转移风险高等特点。据统计，超过1/3的TNBC患者会发生复发或远处转移，其5年生存率往往不足15%，显著低于乳腺癌患者整体的5年生存率（31%）。延缓疾病进展，延长生存时间，改善患者生活质量成为TNBC治疗的主要目标[1]。本期特别分享一例年轻TNBC患者的治疗经历。该患者经术前新辅助化疗后行右乳腺癌根治术，术后规范放化疗。无病生存期（DFS）11.6个月。2022年5月，患者出现右肺中下叶转移，行右肺中叶+右下肺楔形切除术后再次复发。经讨论，一线给予NP方案化疗，后口服长春瑞滨软胶囊维持治疗。无进展生存期（PFS）长达23个月。2024年7月，患者复查时发现右肺新转移灶及骨转移，二线给予靶向治疗联合化疗及抗骨转移治疗。目前患者病情稳定，一般状态良好。
病例分享
天津医科大学肿瘤医院 乳腺肿瘤内科
中国抗癌协会乳腺癌专委会 青委
中国抗癌协会国际医疗交流专委会 青委
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会 委员
中国医师协会肿瘤分会乳腺专委会 青委
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会 委员
北京乳腺病防治学会内科专委会 青委
《中国肿瘤临床》杂志审稿人；《乳腺肿瘤内科手册》编者
主持并参与多项国家自然基金课题，发表多篇SCI论文
病例介绍
患者：女，年龄40岁
主诉：右乳癌术后2年余，右肺转移术后1年余。
家族史：无特殊。
月经史：13岁初潮，每周期4-6天，间隔20-30天。
个人史：长期居住于出生地，无吸烟史，无饮酒史，无疫区居住史，无放射物、毒物接触史，无治游史。
家族史：父母无类似病史，家族中否认遗传病史。
既往史：否认高血压、心脏病、糖尿病、脑血管疾病、精神疾病、肝炎史、结核、疟疾等病史。否认重大外伤史。否认输血史。否认食物、药物过敏史。预防接种史不详。
现病史：2021年1月，患者发现右乳肿物，于当地医疗机构行右乳穿刺活检。2021年1月4日，于我院行穿刺病理会诊意见为低分化腺癌，部分伴神经内分泌化，免疫组化结果：ER＜1% PR＜1%，ki67约75%(+),CK(+)，SMHC(-)，p63(-)，CD10(-)，CK5/6(-)，GATA-3少许细胞弱(+)，MG(-)，TTF-1(-)，CD56部分细胞(+)；于我院行右腋下淋巴结穿刺活检，免疫组化染色报告为低分化腺癌，ER-a＜1%，PR＜1%，HER2=0，Ki-67约80%(+)，p53约90%(+)，CK5/6(+)＜1%，EGFR约90%(+)，AR(+)＜1%，其它：CK(+)，CK8/18(+)，CK7部分(+)，GATA3部分(+)，E-CD膜(+)，遂行新辅助治疗。新辅助化疗方案为：TEC方案×6周期（多西他赛140mg+表阿霉素150mg+环磷酰胺1000mg，d1，Q3W），末次用药时间为2021年5月19日，评效：部分缓解（PR）。
2021年6月10日，于我院行右乳腺癌根治术，术后病理：低分化腺癌、部分伴神经内分泌分化（3.5×2×2cm）、区域淋巴结：腋尖1/1，腋下3/23（淋巴结内转移癌治疗反应不明显，ypT2N3aMx）；ER-a 阳性细胞＜1%，PR阳性细胞＜1%，HER2 0，Ki-67阳性细胞约占20%；BRCA1/2基因检测：阴性。术后行胸壁放疗25次，末次放疗时间为2021年7月14日（剂量不详）。2021年8月-2022年2月，患者口服卡培他滨强化治疗6周期（1000mg/m2，2次/d，d1~14，q3w），期间定期复查。
2022年5月23日，复查乳腺B超示：右乳癌根治术后，右前胸壁未见明显肿物，双颈部及双腋下未见明显肿大淋巴结，左乳腺体增生；复查胸部CT示：右肺中下叶结节，大小约1.0×0.8cm，建议密切观察。
2022年5月30日，查PET-CT示：右侧腋下软组织略增厚，PET显像略见放射性浓聚，考虑为术后改变可能性大，观察；对比2021.1.21 PET/CT，右肺中下叶多发结节，大小约1.1×0.9cm，PET显像可见不同程度放射性浓聚，考虑为转移。
2022年6月22日，于外院行电子胸腔镜下右肺中叶+右下肺楔形切除术。术后病理：右肺中叶及下叶癌，考虑未分化癌，结合病史，考虑为转移性乳腺癌可能性大，免疫组化结果：ER(-),PR(-),HER2(0),PD-L1(-)，Ki-67(约80%+),CK7(灶性+), CK-pan (+),S-100(+), PAX-8 (-), GATA3 (-), TTF-1 (-), P40 (-), CgA (-), Syn(-),CD56(部分+),CK20(-),Vim(-),Vi11in (-),BRG1(+)。
2022年8月5日，于我院复查胸部CT示：“右肺术后”改变，右肺中叶手术金属卡周围结节样影， 建议结合临床及增强CT检查，残肺多发浸润及索条，右侧胸腔少量积液，请结合临床定期复查，其余与术前2022.5.30 PET-CT片比较，右肺下叶粟粒结节，密切观察；余无著变。
图2. 胸部CT结果（2022-08-04）
临床诊断：
1. 乳房恶性肿瘤
2.右乳癌术后（ypT2N3aM0 ⅢC期，TNBC）
低分化腺癌、部分伴神经内分泌分化
3.右肺转移癌术后未分化癌
治疗经过：
一线治疗：
2022年8月8日，开始进行长春瑞滨联合卡铂解救治疗6周期。具体用药方案为：长春瑞滨40mg ivd d1,100mg po d8+卡铂500mg d1 ivd q21d。
至2023年2月，复查CT结果均显示病灶退缩良好，疾病稳定。最佳疗效：PR。
2023年2月23日起给予口服长春瑞滨（100mg po d1,8,q21d）维持治疗。2024年7月，于本院复查PET-CT提示，右残肺下叶结节，PET显像可见放射性浓聚，直径约1.5cm，考虑转移第12胸椎棘突骨质破坏，PET-CT显像可见放射性浓聚，考虑为转移可能性大。
PFS：23个月
二线治疗：
患者拒绝静脉化疗，充分考虑患者意愿后，经与患者商议，遂采用安罗替尼+替吉奥口服靶向联合化疗，唑来膦酸骨改良药物治疗。
专家点评
天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医药生物技术协会临床研究专业委员会常务委员
中国医药教育协会化疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
天津市抗癌协会抗肿瘤药物临床试验专业委员会主任委员
天津市医学会临床试验分会副主任委员
天津市药学会临床试验伦理审查专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会化疗专业委员会候任主委
洞见——临床应重视年轻乳腺癌的诊疗现状及诉求
乳腺癌，作为全球女性中最常见的恶性肿瘤，被视作威胁女性健康的“头号杀手”。在全球范围内，乳腺癌的年龄分布呈现出显著的地域差异。在美国，乳腺癌的中位发病年龄为62~64岁，＜40岁的乳腺癌仅占所有乳腺癌的4.9%。相比之下，中国等东亚国家的中位发病年龄则更年轻，约为45~49岁[2]。复旦大学肿瘤医院在2007-2020年间登记的66201例乳腺癌患者的数据显示，我国＜40岁乳腺癌患者占所有乳腺癌的14.9%，＜35岁者占6.5%。值得注意的是，该医院记录的数据显示，＜40岁新诊断乳腺癌患者的比例逐年上升，由1999年的11.4%增长至2017年的16.4%[2]。
本例患者确诊为乳腺癌时年仅38岁。而与年长患者相比，年轻乳腺癌患者通常面临着更高的复发转移风险和较差的总体生存率。在中国，＜40岁的乳腺癌患者5年无病生存率和10年总生存率分别为85.5%和85.0%，而40~49岁患者分别为88.1%和88.7%。这种差异可能与年轻乳腺癌较强的侵袭性生物学行为相关[2]。研究显示，年轻乳腺癌患者的组织学分级更高，Ki-67高表达比例更高，脉管浸润的比例更高，TNBC的比例也更高。因此，年轻乳腺癌倾向于具有更高复发风险的特征[2]。本例患者即为TNBC，经新辅助治疗后疗效达到PR，随即进行了手术治疗，术后规范放化疗以强化疗效。但11.6个月后，患者不幸出现了右肺中下叶转移，且术后再次复发。同时，由于发病时年龄较轻，患者治愈后有更多参与职场的机会和需求，承担的社会和家庭角色功能更多更复杂，对生活质量的要求也更高。因此，临床实践中需更加关注此类患者的需求，以确保她们在治疗过程中得到积极、有效、全面的疾病管理。
探索——长春瑞滨联合治疗为转移性TNBC带来长生存希望及契机
对于晚期TNBC患者，化疗依然是一种不可或缺的传统治疗方法。国内外多部指南均推荐[3-5]化疗作为PD-L1表达阴性晚期TNBC患者的解救治疗方案。长春瑞滨，作为一种半合成的长春碱类细胞周期特异性抗癌药，其作用机制在于阻断微管蛋白聚合形成微管并诱导微管解聚，导致肿瘤细胞的分裂增殖在有丝分裂中期停滞，进而促使细胞走向凋亡[6]。一项研究探索了长春瑞滨联合铂类方案一线治疗既往接受过蒽环类药物治疗的晚期TNBC的疗效与安全性。研究结果显示[7]，在31例可评价疗效的患者中，2例（6.5%）患者达到完全缓解（CR），12例患者（38.7%）达到PR，11例患者（35.5%）病情稳定（SD），总有效率（CR+PR）达45.2%。全组中位肿瘤进展时间（TTP）为7.9个月。安全性方面，血液学不良反应可耐受，其他不良反应发生率低。可见，长春瑞滨联合铂类一线治疗晚期转移性TNBC有较高的肿瘤控制率，且毒性可以耐受。经临床讨论，本例患者一线采用NP方案进行解决治疗。治疗6周期后，复查CT显示病灶退缩良好，最佳疗效达到PR。
而相比静脉化疗，口服化疗药物因其便利性和较低的侵入性，更易被患者所接受，这对于患者的身心健康和生活质量亦有着积极影响。在疗效相当的情况下，大多数患者更倾向于选择口服化疗药物[8,9]。NorBreast-231研究结果显示[10]，口服长春瑞滨软胶囊与紫杉醇在疗效上具有可比性，两组意向治疗人群（ITT）人群的疾病控制率（DCR）分别是75.8% vs 75.4%，总生存期（OS）分别为27.6和22.3个月。此外，尽管两组3-4级不良事件的发生率相似，但口服长春瑞滨组中脱发（2% vs 34%）和周围神经病变（0 vs 5%）的发生率较低。这表明，与紫杉醇相比，口服长春瑞滨软胶囊不仅展现出了相似的疗效，而且在安全性方面更胜一筹。同时，与紫杉醇相比，口服长春瑞滨软胶囊还能够提高患者的生活质量。
因此，本例患者自2023年2月起开始接受口服长春瑞滨软胶囊维持治疗，并保持了良好的一般状态。直至2024年7月，患者复查时发现肺部病灶增大，并出现了骨转移。但患者拒绝静脉化疗，经与患者充分沟通后，临床决定采用靶向治疗联合化疗以及抗骨转移治疗的方案，以期在尊重患者意愿的同时，为其提供最佳的治疗方案。
[1] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会国际医疗交流分会, 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组.中国晚期三阴性乳腺癌临床诊疗指南（2024版）[J].中华肿瘤杂志,2024, 46(6):471-480.
[2]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中华医学会外科学分会乳腺外科学组. 中国年轻乳腺癌诊疗专家共识（2022） [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(6) : 387-403. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20220907-01895.
[3] NCCN Version 1.2024.
[4] CSCO)乳腺癌诊疗指南.2024
[5] ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. 2021
[6]王亚秋,王留兴,樊青霞,等.长春瑞滨为主的联合方案治疗晚期乳腺癌临床疗效观察[J].实用肿瘤杂志,2010,25(03):337-341.
[7]施秀青,徐兵河,李青,等.长春瑞滨联合铂类一线治疗晚期三阴性乳腺癌[J].中国肿瘤临床与康复,2013,20(04):324-328.DOI:10.13455/j.cnki.cjcor.2013.04.009.
[8] Sarah Schott, Andreas Schneeweiss, Judith Reinhardt, et al. Acceptance of oral chemotherapy in breast cancer patients - a survey study[J]. BMC Cancer. 2011 Apr 12:11:129.doi: 10.1186/1471-2407-11-129.
[9] Maria Rosa Strada, Raffaella Palumbo, Antonio Bernardo, et al. Intravenous or oral vinorelbine plus capecitabine as first-line treatment in HER2- metastatic breast cancer: joint analysis of 2 consecutive prospective phase II trials[J]. Clin Breast Cancer. 2012 Feb;12(1):30-9. doi: 10.1016/j.clbc.2011.11.001. Epub 2011 Dec 6.
[10]Aapro M, et al. Randomized phase II study evaluating weekly oral vinorelbine versus weekly paclitaxel in estrogen receptor-positive, HER2-negative patients with advanced breast cancer (NorBreast-231 trial)[J]. Breast. 2019;45:7-14.
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