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EGFR-TKI失败后，阿替利珠单抗+贝伐+培美+铂的亚裔II期研究结果

01月16日

来源：白色灯塔

【导言】

这部分患者临床关注甚多，既往也有专门汇总过：小z杂谈：肺癌特殊人群免疫治疗 -- EGFR-TKI耐药人群。可以看到。不同的化疗方案、剂量、是否联合铂类等等或都会影响到最后的疗效，不过总体来说，4药模式对于这部分患者还是可选方案之一。近期，国内有学者从免疫细胞谱的角度进一步研究了4药模式对这部分患者的疗效（特别提醒：本公众号所有推文仅传递领域进展，请勿基于本公众号的信息制定任何诊疗方案） ~

由于东亚NSCLC患者中EGFR突变的患病率很高，并且治疗EGFR-TKI耐药病例面临挑战，我们研究了一种改良的IMpower150方案，用培美曲塞代替紫杉醇，并每3周给予一次7.5mg/kg的贝伐单抗，以优化耐受性并将毒性降至最低。收集了再次活检的组织样本和外周血，以探索免疫细胞谱和TME的动态变化，从而可能揭示生物标志物。

2020年4月至2022年3月期间，台湾大学医院(NTUH)筛查了30名肺癌患者。其中22名符合资格标准并入选。数据分析的截止日期为2023年11月10日，中位随访时间为18.7个月。入组前，9名患者接受第一代EGFRTKI（吉非替尼/厄洛替尼）治疗，5名患者接受阿法替尼治疗，8名患者接受奥希替尼治疗（包括1名吉非替尼/奥希替尼、2名厄洛替尼/奥希替尼和2名阿法替尼/奥希替尼）。在入组22名患者中，11名（50%）有既往放疗史。研究开始时，8名患者（36.4%）出现脑转移。2名患者有一个转移部位，4名患者有两个转移部位，16名患者（72.7%）有三个或三个以上转移部位（表1）。

👉 所有患者均接受至少一剂联合治疗，在21名可评估患者中，1名获得完全缓解(CR)，8名获得部分缓解(PR)。总体ORR为42.9% （95%置信区间(CI)：21.2–64.6%），达到了ORR的主要终点。然而，疾病控制率(DCR)为100%（表2）与基线的最佳百分比变化基于基线和后续成像时间点CT扫描中靶病变最长直径的总和（图1A）。未观察到原发性耐药病例。

PD-L1表达(PD-L1≥1%)的患者表现出更高的缓解率(75.0%)，而PD-L1表达不显著(PD-L1<1%)(23.1%；p=.032)(表2和图1A)。在CR/PR和病情稳定的患者中，性别、吸烟史、EGFR突变类型或先前EGFRTKI暴露情况均无显著差异(表2)。此外，无论转移部位的数量 (<3 vs. ≥3：60.0 vs. 37.5%；p=.611)或既往放射治疗史 (是 vs. 否：54.5 vs. 30.0%；p=.387)如何，有无脑转移患者的反应率均没有显著差异 (50.0 vs. 38.5%；p=.673)。

中位PFS为6.3个月（图1B），中位缓解持续时间（DoR）为9.4个月（图1C），中位OS为20.2个月（图1D）。6例患者出现中枢神经系统进展，未达到颅内PFS（NR）（95%CI：NR–NR）。

👉 PFS 亚组分析

进行亚组分析以调查影响PFS的因素。 PD-L1表达≥1%的患者的中位PFS比PD-L1表达<1%的患者更长（14.0 vs. 6.1个月；p=.022）（图1E和表3）。然而，两组之间的OS无显著差异（27.6 vs. 20.2个月；p=.969）（图1F）。未观察到基于性别（p=.569）、吸烟状况（p=.751）、EGFR突变类型（p=.534）或先前EGFR-TKI暴露（p=.228）的PFS显著差异（表3）。此外，无论转移部位的数量(<3 vs. ≥3：17.8 vs. 5.4个月；p=.082)如何，有或无脑转移患者的PFS都没有显著差异(4.4 vs. 10.2个月；p=.101)。

使用Cox回归模型进行多变量分析，以确定PFS的潜在预测因素（表3）。该分析证实，PD-L1表达≥1%的患者的中位PFS明显长于PD-L1表达<1%的患者（HR：0.12；p=.004）。

👉 AE管理：所有22名患者（100%）均出现至少一例不良事件（表S5）。大多数不良事件为1级或2级，最常见的是肝功能异常（31.8%）和便秘（18.2%）、中性粒细胞减少症（18.2%）和痤疮样皮疹（18.2%）。9名患者（40.9%）发生了3级药物相关不良事件，主要是肝功能异常（9.1%）。值得注意的是，未观察到4级或5级（致命）不良事件。检测到两例血栓栓塞事件，包括一例肺栓塞和一例深静脉血栓形成。

👉 进展后再次活检基因序列分析及治疗

截至2023年11月10日，21名患者病情进展或死亡。在这21名患者中，有13名在联合治疗进展后获得了再次活检组织样本。这13名患者中只有一名的再次活检显示转变为小细胞癌。此外，21名患者中有9名在病情进展后使用新一代测序(NGS)进行了全面的基因组分析。这9个样本包括6个肿瘤组织样本、2个血浆样本和1个恶性胸腔积液。

18名患者(85.7%)在疾病进展后接受了后续全身治疗。进展后治疗方案的中位数为2 （范围：0-9）。13名患者接受了各种化疗方案，而17名患者接受了再次挑战的EGFR-TKI（10次厄洛替尼和7次奥希替尼）。此外，3名患者接受了抗血管生成治疗，均与EGFR-TKI联合使用。EGFR-TKI再次挑战发生在化疗后，而不是免疫治疗后立即进行。3名(17.6%)患者出现1/2级皮疹，4名(23.5%)患者出现1/2级肝功能异常，包括3名患者的GOT/GPT升高和一名患者的黄疸。EGFR-TKI再次挑战后未报告间质性肺炎病例。

👉 免疫相关生物标志物分析

22名患者中，11名参与免疫生物标志物探索研究。所有患者均签署知情同意书，同意采集外周血或肿瘤组织样本。患者的外周血采集时间分别为第0天、第1周期后、第2周期后、第4周期后和疾病进展后（图3A）。

首先，我们根据外周免疫细胞的中位百分比，探讨了治疗前（第0天）PFS与免疫细胞比例之间的相关性。第0天辅助性T细胞百分比较低与较长的PFS相关（5.3个月vs.10.4个月；p=.045）（图3B）。此外，我们研究了外周血辅助性T细胞计数与肿瘤组织浸润之间的相关性。这两个参数之间存在负相关性（R=−0.414）。这一发现表明，TME内CD4+T细胞浸润增加与循环辅助性T细胞水平下降有关。

然后，我们还探索了治疗前（第0天）外周免疫细胞的比例，以预测治疗反应。根据治疗反应，我们将患者分为两组：CR/PR（1个CR和5个PR）和SD（n=5）。第0天CR/PR组和SD组之间的各种免疫细胞比例没有显著差异。我们还使用混合效应方差分析了各种外周免疫细胞随时间点的比例（图S3）。值得注意的是，S100A9+髓源性抑制细胞(MDSC)在疾病进展后显著增加(p=.0045)（图3C）。此外，另一种免疫抑制细胞群，调节性T(Treg)细胞，在疾病进展后显著减少(p=.0121)（图3D）。

【 Discussion 】

本研究评估了联合使用阿替利珠单抗、贝伐单抗、培美曲塞和卡铂/顺铂治疗对EGFRTKI耐药的EGFR突变NSCLC患者的疗效。PD-L1阳性表达(≥1%)与更高的ORR和更长的PFS相关。获得完全或部分缓解的患者显示肿瘤周围NK细胞浸润较多。治疗前辅助性T细胞百分比较低与更长的PFS相关。观察到免疫细胞谱的动态变化。疾病进展后，S100A9+MDSC的比例增加，而Treg细胞减少。

对NSCLC患者联合使用ICI、抗血管生成药物和化疗的研究显示，反应率各不相同，从43.9%到70.6%不等，超过了本研究中的观察结果。这种差异可能归因于不同研究中使用的化疗主干和贝伐单抗给药方案的差异。与IMpower150和ATTLAS研究相反，本研究使用培美曲塞代替紫杉醇。此外，与NEJ043试验相比，本研究中施用的贝伐单抗剂量较低。虽然较高剂量的贝伐单抗可能会提高疗效，但它们通常会增加毒性并降低成本效益。需要进一步研究来探究这种联合治疗方法的最佳化疗方案。

该研究遵循了Lam等人的治疗方案，24每3周给予一次7.5mg/kg的贝伐单抗。虽然观察到的反应率(RR)为42.8%，低于Lam等人的报告，但与III期ORIENT-31试验一致。这种差异可能源于样本量有限以及入组患者肿瘤的PD-L1表达不同。多变量分析发现PD-L1表达是RR和PFS的重要预测因素。PD-L1表达(≥1%)的肿瘤对免疫化疗组合表现出更有利的反应。值得注意的是，本研究中63.6%的患者肿瘤缺乏PD-L1表达(<1%)，超过了Lam等人研究中观察到的比例。患者群体和化疗方案的异质性可能是导致观察到的反应差异的原因。

奥希替尼已被确立为携带常见EGFR突变患者的标准一线治疗方式。然而，在我们的研究中，与接受第一代TKI治疗的患者相比，先前接受过奥希替尼治疗的患者的ORR较低且PFS较短。Lam等人报告称，与未接受过奥希替尼治疗的患者相比，对奥希替尼产生获得性耐药性的患者在接受阿替利珠单抗、贝伐单抗和化疗联合治疗时PFS较短。我们之前的回顾性研究还发现，先前接受过奥希替尼治疗是接受阿替利珠单抗治疗的患者的不良预后因素。这可能是因为先前接受过奥希替尼治疗的患者通常病情较重、获得性耐药突变（例如T790M）和/或已用尽多线TKI疗法。

该研究的局限性包括样本量小、单臂设计和同质人群。需要更大规模的III期试验来进行更广泛的验证。此外，免疫细胞研究的样本量有限，限制了免疫分析的探索。然而，该研究确定了治疗前肿瘤周围NK细胞浸润、循环S100A9+MDSC和Tregs是潜在的生物标志物，表明免疫细胞分析有望用于联合免疫疗法和化疗的个性化治疗。需要进一步研究进行验证。

【结论】总之，这项研究表明，对于接受TKI治疗后出现进展的EGFR突变NSCLC患者，联合使用阿替利珠单抗、贝伐单抗、培美曲塞和顺铂/卡铂具有良好的疗效。PD-L1阳性表达(≥1%)与更高的ORR和更长的PFS相关。此外，免疫细胞分析可能有助于识别可能从这种方法中受益的患者。