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持续用药，深度缓解，长久生存：RATIONALE-306研究肿瘤缓解特征分析的新洞察

2025年01月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

我国是食管癌高发国家，这一疾病给国家和民众带来了沉重的疾病负担。近年来，免疫治疗的兴起为食管鳞状细胞癌（ESCC）患者点燃了新的希望。全球多中心RATIONALE-306研究凭借出色的疗效数据以及高质量的研究水平崭露头角，替雷利珠单抗也依据该研究数据在中国大陆及欧盟获批相关适应症。近日，在美国旧金山进行的消化道肿瘤年度盛会ASCO-GI会议上，进一步公布了RATIONALE-306研究的一项肿瘤缓解特征的事后分析（post-hoc分析），【肿瘤资讯】特邀徐建明教授和李怡医师进行专访，深入解读RATIONALE-306研究post-hoc分析结果及其为临床实践带来的重要启示。

本期特邀专家——徐建明教授

徐建明教授

解放军总医院第一医学中心

解放军总医院第五医学中心消化肿瘤科主任，教授，博士生导师
中国抗癌协会大数据与真实世界专业委员会副主任委员
中国研究型医院肿瘤学专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会胃肠胰腺神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员

本期特邀专家——李怡医师

李怡医师

解放军总医院第五医学中心

肿瘤学硕士
解放军总医院第五医学中心南院区肿瘤内科主治医师
北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会委员

步履不停，严谨设计推动科学探索

RATIONALE-306研究（NCT03783442）是一项具有里程碑意义的研究，研究旨在评估替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗作为ESCC一线治疗的疗效和安全性。研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗的中位总生存期（OS）达17.2个月、无进展生存期（PFS）达7.3个月、客观缓解率（ORR）为63.5%。替雷利珠单抗联合化疗一线治疗ESCC的疗效结果在各指标中都表现出显著优势，并且具有可管理的安全性概况。并且，其优越的疗效和良好的安全性在长达3年的随访中仍然保持稳定，为患者带来了长期的生存获益^[1-2]。

在这项事后分析中，针对替雷利珠单抗联合化疗组达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的应答者，着重对三个关键指标进行评估：至缓解时间（TTR）、肿瘤缓解深度（DpR）和至最深缓解时间（TTMR）。其中，TTR定义为从随机化到首次出现完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的时间。DpR定义为与基线靶病变长径总和相比的最大肿瘤缩小百分比。TTMR定义为从随机化到最大肿瘤缩小的时间^[3]。

同时，研究使用Kaplan-Meier方法分析了具有不同反应特征患者的总生存期（OS）、首次应答后的生存期和最深缓解后的生存期。首次应答后的生存期定义为从首次客观缓解（CR或PR）到因任何原因死亡的时间。最深缓解后的生存期定义为从最大肿瘤缩小到因任何原因死亡的时间。

通过分析这些指标，为深度剖析肿瘤缓解特征提供了坚实有力的支撑，从而了解替雷利珠单抗联合化疗出现应答的患者何时出现首次应答，肿瘤缓解深度情况，以及何时出现最深缓解。并对比早达到和晚达到这些缓解指标的患者预后的差异。

精益求精，首次揭示食管癌免疫治疗肿瘤应答特征

本次事后分析的结果令人鼓舞。截至2023年11月24日，在替雷利珠单抗联合化疗组中，207名患者（占ITT人群的68.3%）出现了肿瘤应答，中位至缓解时间（TTR）为6.1周（范围：3.3~101.3周）。对于应答者，大多数患者（64.7%）在8周内出现首次应答，22.2%的患者在8至14周之间，13.0%的患者在14周后出现首次应答。对于这三组患者，其总生存期（OS）的中位数分别为21.8、23.1和29.0个月，首次应答后的中位总生存期分别为21.3、21.3和23.2个月。

在肿瘤缓解深度（DpR）方面，DpR>30%至≤50%的患者占比29.8%，>50%至≤80%的占比50.2%，>80%至≤100%的占比20.0%。并且，不同DpR区间患者的中位OS存在差异，分别为16.1、23.7和34.5个月。

至于至最深缓解时间（TTMR），中位数为19周，范围在3.3~201.0周。32.7%的应答者在14周内达到最深缓解，34.6%在14~28周之间达到，32.7%在28周后才达到。这三组TTMR患者的中位OS分别为14.3、17.4和 39.9个月，最深缓解后的中位总生存期分别为12.6、14.3和 24.8个月。

启明之星，缓解特征为治疗指引方向

综合此次事后分析的结果，我们清晰地发现，64.7%的应答者可在8周内实现肿瘤缓解，另有35.2%的应答者在后续肿瘤评估中才出现肿瘤缓解。令人欣慰的是，无论缓解早晚，应答者在总生存期方面的获益相当。同时，肿瘤缓解深度更深和/或至最深缓解时间更长的应答者，往往更倾向于拥有较长的OS。这一结论，为食管癌免疫治疗的临床实践提供了极有价值的参考，助力医生更为精准地评估患者治疗效果与预后情况。

这项研究强调了持续监测和评估的重要意义，即使针对在治疗初期未观察到显著肿瘤应答的患者，也不应轻易终止治疗，因为患者可能在后续的治疗中实现长期的生存获益。在临床实践中，患者多数在治疗2~3个周期之后进行首次肿瘤评估。对于首次肿瘤评估为SD的患者，临床可能会更换治疗药物或联合其他治疗药物。但这项研究结果支持患者保持当前治疗继续观察，有部分患者会在后续治疗中出现缓解，且获得相似的生存获益。这种持续的抗肿瘤效应，打破了传统治疗方式在时间上的局限，为患者带来了更长久的生存希望。

同时，研究结果也凸显了持续免疫治疗对患者的益处。在实际临床中，患者可能由于经济原因、1-2级AE停用免疫治疗，不规律使用免疫治疗可能会降低肿瘤缓解深度和持续缓解时间，从而损害患者的生存获益。本研究结果强调了持续治疗的重要意义，持续治疗带来的更深缓解可以延长患者的生存。

免疫治疗为食管癌患者带来了新的生机与希望，而对其肿瘤缓解特征的深入研究，无疑将推动食管癌治疗朝着更为精准、高效的方向大步迈进。持续探索免疫治疗的奥秘，有望为食管癌患者创造更多的生存奇迹。

参考文献

1.Xu J, Kato K, Raymond E, et al. Lancet Oncol. 2023;24(5):483-495.
2. Harry H. Yoon, Ken Kato, Eric Raymond, et al. JCO 42, 4032-4032(2024).
3. Li Y, et al. 2025 ASCO-GI, 413P.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-高惠