根据近期发表于JAMA Network Open的一项研究的结果，胰腺导管腺癌（PDAC）不同的KRAS突变显示出不同的治疗反应，与野生型相比，G12D和G12V突变与更差的治疗结局相关，而G12R则与更好的治疗结局相关。
这是一项回顾性队列研究，研究者分析了2010年2月至2022年9月期间确诊的2433例转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者的临床数据，其中2023例（83.1%）存在KRAS突变，评估了转移性PDAC中KRAS突变与临床结局和一线化疗方案反应的相关性。
数据来自大约280个美国癌症诊所，包括大约800个护理中心，对所有患者进行了全面的基因组分析。患者分为6个不同的KRAS突变组：野生型（WT）、G12C、G12D、G12R、G12V和其他。其他包括所有其他KRAS突变（G12和G13以及KRAS基因中多个密码子的突变）。
使用多变量Cox比例风险模型进行分析，分析聚焦于不同KRAS突变组的中位总生存期（OS）和至下一次治疗的时间（TTNT）。
KRAS突变与TTNT和OS
结果显示，与KRAS野生型相比，KRAS G12D和G12V突变患者的疾病进展风险显著更高（HR=1.15，P=0.009；HR=1.16，P=0.01）（图1A、B）。
在所有KRAS突变中，KRAS G12R突变与最长中位OS（13.2个月）和最长中位TTNT（6.0个月）相关（图1C、D）。
一线治疗与治疗结局
在所有患者中，FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂+亚叶酸）一线治疗的结局均优于基于吉西他滨的治疗，治疗进展（HR=1.19，P<0.001；图2）和死亡（HR=1.18，P<0.001；图3）的风险更低。
具体而言，当FOLFIRINOX用作KRAS G12D和G12V突变患者的一线治疗时，与吉西他滨联合或不联合纳米紫杉醇相比，该治疗与TTNT和OS改善相关。
研究的启示
该研究是迄今为止最大规模的针对KRAS突变与PDAC治疗结果关系的研究之一。通过对大量患者的临床数据进行分析，研究揭示了不同KRAS G12突变与治疗结果之间的显著差异，为未来的靶向治疗提供了重要的基准数据。特别是，研究发现KRAS G12R突变与更有利的临床结果相关，这一发现可能对开发针对特定KRAS突变的治疗策略具有重要意义。此外，研究还强调了FOLFIRINOX方案在转移性PDAC治疗中的潜在优势，为临床实践提供了有价值的参考。
研究的局限性
当然，该研究也存在一些局限性。首先，由于数据系回顾性收集，可能存在残余混杂因素，影响结果的解释。其次，某些突变组的样本量有限，尤其是KRAS G12C突变组，这限制了对该组进行统计分析的能力。此外，商用检测方法对基因组改变的检测率可能受到PDAC高基质含量和低细胞结构特征的影响，这可能影响了对基因组改变的全面评估。
关于PDAC和KRAS突变
PDAC是一种预后极差的恶性肿瘤，预计到2040年将成为癌症相关死亡的第二大原因。尽管近年来在局限性和转移性胰腺癌的治疗上取得了一些进展，但患者5年生存率仅为12%，仍处于较低水平。KRAS基因的激活突变在PDAC中极为常见，高达90%的患者存在此类突变。这些突变大多发生在第12密码子，导致KRAS蛋白持续处于活化状态，从而促进肿瘤的进展。
NORTON C, SHAW MS, RUBNITZ Z, et al. KRAS Mutation Status and Treatment Outcomes in Patients With Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma. JAMA Netw Open. 2025;8(1):e2453588. Published 2025 Jan 2. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.53588
排版编辑：Linda
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