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2代ALK-TKI真实世界一线PFS 52m，耐药机制及后续治疗选择概况

01月14日

来源：白色灯塔

【导言】

对于ALK通路来说，目前主流的方案聚焦在“2+X”，或者“3+X”的选择上，这两种方式各有利弊。前者在兼顾疗效的同时，能保持较长时间的高质量生存，并且后续有使用3代药物的机会；后者的一线PFS数据更好，但相应会有更多的不良反应，以及对后续治疗的选择是否能带来os明显获益的担心。关于2代ALK-TKI，既往已有过类似的研究报道，近期，又报道了瑞典学者对于这部分患者数据的报道。

在斯德哥尔摩卡罗琳斯卡大学医院的电子健康记录(EHR)中发现了一项针对NSCLC患者的回顾性队列研究。研究回顾了2009年1月至2021年12月期间被诊断为ALK重排NSCLC的所有患者。为了尽量减少选择偏差，我们使用了统一的纳入和排除标准。只有无法切除的III期、IV期或早期复发的患者才被纳入研究。接受至少一线ALK-TKI治疗的患者被纳入研究，并在后续分析中细分为第一线接受克唑替尼或第二代ALK-TKI治疗。

我们确定了2009年1月至2021年12月期间在卡罗琳斯卡大学医院接受治疗的160名转移性ALK阳性NSCLC患者。大多数患者接受ALK-TKI作为一线治疗（64.0%），主要是阿来替尼（40.0%）和克唑替尼（18.7%）阿来替尼在2代ALK-TKI一线治疗中占比78.9% 。

👉 疗效：与克唑替尼相比，第二代ALK-TKI的中位PFS和中位OS明显更长（图1）。第二代ALK-TKI的中位PFS为52.0个月（95%CI：37.3–66.7），但中位OS尚未达到（NR）。

克唑替尼的中位PFS和中位OS分别为8.0个月和35.0个月。克唑替尼组中，进展后接受第二代ALK-TKI治疗的患者中位OS为50.0个月，而未接受第二代ALK-TKI治疗的患者中位OS为14.0个月（P<0.001）。对于整个队列，60%的患者在进展后接受第二代ALK-TKI治疗，或者接受另一种第二代ALK-TKI或克唑替尼治疗，中位OS分别为57.0个月vs.16.0个月（P<0.001）。

150名患者中，134名可进行疗效评估。接受第二代ALK-TKI治疗的患者的总有效率(ORR)明显高于接受克唑替尼治疗的患者，分别为91%和69% 。

整个队列的中位OS为49.0个月，但以ALK-TKI作为一线治疗的患者的中位OS为65.0个月，高于先化疗后ALK-TKI治疗的患者（44.0个月）；两组之间的差异无统计学意义（P=0.76）。

OS的单因素分析显示，年龄≥70岁、男性、PS为序贯变量、吸烟、血栓栓塞、克唑替尼治疗、慢性肺部疾病是预后不良的因素； OS的多因素分析显示，男性（HR=1.64；95%CI：1.10～2.70；P=0.050）、血栓栓塞（HR=2.09；95%CI：1.27～3.46；P=0.004）、一线开始使用克唑替尼治疗的患者（HR=2.17；95%CI：1.21～3.89；P=0.009）、合并COPD或哮喘的患者（HR=3.71；95%CI：1.59～8.70；P=0.003）是不良预后的因素。

单因素分析显示，基线时有脑转移或PD-L1阴性肿瘤的患者PFS优于无脑转移和PD-L1阳性肿瘤的患者。吸烟、接受克唑替尼治疗或既往接受过化疗的患者PFS较差。多因素分析中，接受克唑替尼作为初始ALK-TKI治疗的患者是唯一显著的预后因素（HR=5.41；95%CI：2.95–9.94；P<0.001）。

👉 治疗模式、转移部位以及初始ALK-TKI治疗进展后的停药原因

我们分析了整个队列、第二代ALK-TKI和克唑替尼开始初始ALK-TKI治疗后的治疗状况、停药原因和进展性疾病部位（图2）。第二代组中的大多数患者仍在接受治疗（66%，n=50），而分析时只有一名患者仍在使用克唑替尼。两组中最常见的停药原因都是进展性疾病。初始ALK-TKI治疗进展后出现脑转移是最常见的转移性扩散，并且在克唑替尼组中更常见（40% vs 29%）。第二常见的转移性扩散是扩散至多个器官，克唑替尼为36%，第二代ALK-TKI为24%。第二代ALK-TKI组患者发生骨转移进展的比例更高（24% vs. 6%）。

18名患者在ALK抑制剂治疗进展后接受了再次活检，结果发现8名患者有继发性ALK突变，其余患者没有耐药突变（图3）。除一名患者（ID15）出现寡进展并继续使用相同TKI加立体定向放射治疗(SBRT)外，所有患者均接受了后续ALK-TKI治疗。

👉 洛拉替尼治疗和临床结果

在另一项分析中，我们纳入了23名接受洛拉替尼治疗的患者。15名患者接受ALK-TKI作为一线治疗，未接受过任何既往化疗。大多数患者有脑转移（n=19，83%）。接受洛拉替尼治疗之前，ALK-TKI治疗的中位数为两线。11名患者在接受第二代ALK-TKI治疗后出现进展接受洛拉替尼治疗，12名患者在接受克唑替尼和第二代ALK-TKI治疗后出现进展接受洛拉替尼治疗。从诊断开始的中位随访时间为93.0个月。ORR为57%，中位PFS为9.0个月，中位OS为79.0个月。在洛拉替尼治疗前接受第二代ALK-TKI治疗的患者的中位PFS高于接受克唑替尼和第二代ALK抑制剂治疗的患者（9.0个月 vs. 5.0个月，P=0.69）。

【 Discussion 】

在我们的研究中，与接受过既往化疗的患者相比，接受ALK-TKI作为一线治疗的患者的中位OS更高，但统计上并不显著。与其他研究一致，我们发现第二代ALK-TKI组的中位OS优于克唑替尼组。我们还观察到，接受至少三线ALK-TKI治疗的患者生存期比接受一线或两线治疗的患者更长。Pacheco等人也报告了这一点，在克唑替尼治疗进展后接受下一代ALK-TKI治疗的患者中位OS为86.0个月，而未接受该治疗的患者中位OS为52.0个月。他们的研究中发现中位OS更高的一个可能解释是，他们有更高比例的患者进一步接受第二代ALK-TKI药物治疗(78%)。尽管如此，他们的结果并不具有统计学意义（P=0.09）。Waterhouse等人进行的另一项研究也显示，随着ALK-TKI用量的增加，OS增加，这表明对于存活时间足够长、能够接受多种治疗的患者，可以实现多种ALK-TKI治疗，并支持使用序贯ALK疗法。由于我们的研究中亚组较小，因此很难进行进一步分析以探究最佳排序，需要进行更多研究才能更好地了解最佳治疗排序策略。治疗方案存在这种异质性的一个原因是，治疗失败后，后续下一线ALK-TKI的选择通常不受分子因素的指导。

我们发现，与克唑替尼相比，第二代ALK-TKI初始治疗的PFS更长，分别为52.0个月和8.0个月，其中阿来替尼是最常用的药物。第二代ALK-TKI组的ORR（91%）与J-ALEX研究中阿来替尼的ORR（92%）一致。临床试验中真实世界反应评估与基于实体肿瘤反应评估标准(RECIST)的评估之间的差异可能解释了这些差异。

我们没有发现不同融合变体之间在OS或PFS方面有任何显著关联。38.7%的患者未报告ALK融合变体，要么是因为未使用PCR/NGS进行检测，要么是因为检测到了融合变体但病理报告中未指定。缺乏数据的主要原因是，在研究期间的早期，RNA-NGS等先进的诊断技术尚未普及或实施。关于ALK融合变体的预测作用，报告的数据相互矛盾，其中一些研究报告称，与其他变体相比，非3a/b变体与克唑替尼更长的PFS相关。相反，其他研究表明没有差异。这些相互矛盾的结果可以通过较小的队列、不同地理区域的差异以及ALK-TKI治疗患者的异质性来解释。

本研究的一个局限性是其为单中心回顾性研究，部分参数数据缺失，例如EML4-ALK融合类型和PD-L1表达。本研究的另一个局限性是第二代ALK-TKI组的生存数据不成熟。现实世界中的放射学进展测量频率也不如前瞻性临床试验中那样高，这可能会影响PFS。即使数据是回顾性获得的，我们也试图确保患者特征和临床结果评估的有效性。

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