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KRAS G12C抑制剂戈来雷塞安全性优势明显，完整数据荣登Nature Medicine

01月07日

整理：研值圈

在全球范围内，肺癌是发病率和死亡率均居第一的恶性肿瘤。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的类型，约占所有肺癌的85%。KRAS基因是NSCLC中最常见的肿瘤驱动基因之一，存在于约32%的患者中。由于KRAS一直被认为是难以成药的靶点，过去40多年来，针对它的药物研发一直未能取得成功。直到2021年，全球首个靶向KRAS G12C的抑制剂索托拉西布上市，才打破了KRAS难以成药的困境，为携带KRAS G12C突变的NSCLC患者带来了全新的靶向治疗选择。

戈来雷塞（glecirasib）是由加科思药业自主研发的一种KRAS G12C抑制剂，于2021年8月进入临床研究。2024年4月和6月，戈来雷塞的Ⅱ期注册临床研究数据分别在美国临床肿瘤学会全体大会系列会议（ASCO Plenary Series）和ASCO年会上以口头报告的形式进行了展示。这项研究由中国医学科学院肿瘤医院的石远凯教授牵头，结果显示戈来雷塞治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者表现出优异的疗效和安全性。2025年1月6日，戈来雷塞的研究成果在全球顶级医学期刊Nature Medicine（IF：58.7）全文在线发表，这一发表标志着国际同行对戈来雷塞疗效和安全性数据的高度认可，彰显了中国医药创新的强大实力。

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戈来雷塞注册性临床试验设计

本次发表的是戈来雷塞单药治疗KRAS G12C 突变的局晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性的Ⅱ期单臂注册研究的完整数据。研究入组了119例中心实验室确认的携带 KRAS G12C 突变、经至少一线标准治疗后进展或不耐受的的局部晚期或转移性NSCLC患者。患者来自于中国的41家临床研究中心，中位年龄62岁，16.8%基线时存在脑转移，94.1%既往接受过免疫检查点抑制剂（PD-1或PD-L1）和铂类为基础的化疗。所有患者都接受了戈来雷塞800mg QD治疗。截止到数据截止日，已完成中位10.4个月的随访。

研究的主要终点为独立评审委员会（IRC ）基于 RECIST 1.1 评估的客观缓解率（ ORR）。次要研究终点包含缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、至疾病缓解时间（TTR）和无进展生存期（PFS），以及总生存期（OS）和安全性。

主要疗效结果

在117例经IRC确认有靶病灶的患者中，52例达到部分缓解（PR），4例达到完全缓解（CR），ORR为47.9%（56/117；95% CI: 38.5%~57.3%）；DCR为86.3%（101/117；95% CI: 78.7%~92.0%）。绝大多数患者的肿瘤病灶得以缩小，疾病得到了良好的控制（图1）。

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图1. 靶病灶的最佳变化百分比

截至数据截止日，中位DOR尚未达到，56.6%的患者DOR在12个月及以上（图2）。经IRC确认的中位PFS为8.2个月（95% CI：5.5~13.1个月；图3)，中位OS为13.6个月（95% CI：10.9个月~NE；图4）。

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图2. DOR结果

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图3. PFS结果

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图4. OS结果

相比于二线NSCLC的标准治疗多西他赛的历史疗效数据（ORR为7.1%~13.6%，中位OS为7.5~11.3个月，中位PFS为3~4.5个月），戈来雷塞大大改善了KRAS G12C突变NSCLC的有效率和患者生存获益。

与美国上市的两个KRAS G12C抑制剂疗效对比（非头对头）——索托拉西布Ⅱ期研究中的ORR和DCR分别为37.1%和80.6%，Ⅲ期研究中ORR和DCR分别为28.1%和82.5%；阿达格拉西布的Ⅱ期研究ORR和DCR分别为42.9%和79.5%——戈来雷塞表现出了更好的有效率。

戈来雷塞的中位 PFS 和中位OS（8.2 个月和 13.6 个月）与索托拉西布（5.6~6.8个月和 10.6~12.5 个月）、阿达格拉西布（6.5 个月和 12.6 个月）相似或更好。

安全性优势明显

在119例接受戈来雷塞 800mg QD治疗的患者中，戈来雷塞显示出了良好的安全性和耐受性。97.5%（116/119）的患者发生了至少一次治疗相关不良事件（TRAE），其中38.7%（46/119）的患者发生了3级及以上的TRAE，未发生5级TRAE（表1）。大多数患者均能够持续接受戈来雷塞的治疗，药物暂停、减量和永久停药的发生率分别为 37.8%、18.5% 和 5.0%（表1）。常见的TRAE包含贫血、肝功能异常、高甘油三酯血症、白细胞降低等，以实验室指标异常为主。消化道不良反应发生率很低，腹泻、恶心和呕吐的发生率分别为 3.4%、6.7% 和 7.6%。除1例 3 级恶心外，所有胃肠道不良反应均为 1 级或 2 级。而索托拉西布的研究中，腹泻、恶心和呕吐的发生率分别为 31.7%~33.7%、14.2%~19.0% 和 4.7%~7.9%；阿达格拉西布研究中，任何级别的腹泻、恶心和呕吐的发生率分别为 70.7%、69.8% 和 56.9%。

表1. 戈来雷塞的安全性结果

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以上数据说明戈来雷塞的安全性优势可能会带来更好的疗效。此前丹那-法博癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的Julia K. Rotow博士曾表示，“戈来雷塞能匹配或超过当前的疗效数据，还改善了副作用，这款药物将成为一种有吸引力的治疗选择。”她同时指出，独特的安全性特征可能会为戈来雷塞与其他药物联用带来空间，而同靶点的其他产品因毒性重叠而无法轻易与其他药物联用。

总结

石远凯教授表示，本研究证实了戈来雷塞突出的疗效和优异的安全性。该药物将为二线及以上的KRAS G12C突变NSCLC患者提供一种全新的靶向治疗选择，为患者带来生存获益和生活质量的提高。此外，本研究还为戈来雷塞推进到NSCLC一线进行联合用药提供了详实的数据支持，并为其在其他适应证的开发提供了重要的参考依据。我们期待戈来雷塞早日上市，以便能够造福更多的KRAS G12C突变NSCLC患者。

责任编辑：Linda
排版编辑：Shiro

01月08日

武亚东

首都医科大学附属北京友谊医院 | 肿瘤外科

好好学习天天向上

01月07日

马坊

漳州市医院 | 大肠外科

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