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伊鲁阿克或是脑转移ALK阳性NSCLC的更优选项

2024年12月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者长期以来面临着脑转移的严峻挑战，这不仅严重影响了患者生存质量，也缩短了生存期。随着ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的出现，这一领域迎来了革命性的进步，特别是随着III期临床研究INSPIRE研究数据的公布，国产创新药伊鲁阿克对基线伴中枢神经系统（CNS）转移ALK阳性NSCLC患者带来显著的生存获益，这有望大力改善脑转移ALK阳性NSCLC患者的生存，为其带来高质量的长生存希望。特邀石远凯教授、王慧娟教授详细探讨了ALK TKIs在改善ALK阳性脑转移NSCLC患者预后方面的突破性成果，期待能够为临床实践提供借鉴。

ALK TKIs的应用为脑转移ALK阳性NSCLC患者带来高质量长生存希望

NSCLC中ALK融合阳性患者构成了一个具有独特临床和病理特征的亚群。这类患者通常较年轻，中位年龄大约50岁，并且女性患者比例较高。ALK阳性NSCLC患者往往很少有吸烟史，即从未吸烟或吸烟量少于10包/年。在病理学上，ALK阳性NSCLC主要表现为肺腺癌组织学类型，并且与较高侵袭性组织学分级相关。值得注意的是，ALK阳性NSCLC患者面临较高的脑转移风险，晚期疾病时脑转移的发生率约为25%，使用非穿透血脑屏障的靶向治疗后，这一比例可能在三年内增加至45%^[1]。脑转移不仅严重影响患者的生存质量，也对其生存期产生不利影响，显著增加了临床治疗中对患者预后的挑战。

在靶向治疗时代之前，未经分子筛选的IV期NSCLC的5年生存率约为2%^[1]。尽管某些化疗药物如培美曲塞对ALK阳性NSCLC显示出相对敏感性，但其整体疗效有限；同时，ALK阳性NSCLC患者对免疫治疗反应较低，而ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的应用显著改善了患者的治疗结果，为ALK阳性NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）带来了显著改善，为长生存带来了新的希望。值得一提的是，ALK TKIs的发展不仅延长了ALK阳性NSCLC患者的生存期，而且在改善脑转移患者的生存质量方面发挥了重要作用。ALK TKIs通过穿透血脑屏障，有效针对CNS转移，为患者提供了针对性的高效治疗方案。

疗效上高效出击，显著改善脑转移ALK阳性NSCLC患者生存

近年来，ALK阳性NSCLC患者生存期的延长、生活质量的提高，一直是临床研究探索的重要领域。一代ALK-TKI克唑替尼于2011年上市，相较于化疗，其为该类人群带来了生存期的显著延长。然而，其对基线伴脑转移的ALK阳性NSCLC患者的疗效不佳，未能改善ALK阳性NSCLC脑转移症状。

在2023年世界肺癌大会（WCLC）上，INSPIRE研究首次公布了期中分析结果。该研究是开放标签、随机对照、多中心III期临床研究，比较了伊鲁阿克（Iruplinalkib）与克唑替尼在既往未接受ALK-TKI治疗的局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。

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研究数据显示^[2]，在具有可测量颅内转移病灶的患者中，伊鲁阿克组的颅内客观缓解率（ORR）高达90.9%，克唑替尼组为60.0%；对于基线伴有中枢神经系统（CNS）转移的患者，两组的颅内ORR分别为57.9%和25.6%。

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，INSPIRE研究更新了随访数据^[3]。截至2023年10月25日，独立评审委员会（IRC）评估的两组PFS中位随访时间均为35.0个月，对于当地实验室和中心实验室检测都为阳性的ALK阳性患者，伊鲁阿克和克唑替尼组的中位PFS分别为45.9个月和14.6个月，风险比（HR）为0.29。对于基线伴有CNS转移的患者，IRC评估的中位PFS在伊鲁阿克组和克唑替尼组分别为26.3个月和11.0个月（HR=0.21，P<0.0001）。此外，伊鲁阿克组和克唑替尼组的36个月总生存期（OS）率分别为81.3%和75.8%。

这些数据再次证实，伊鲁阿克相较于克唑替尼，为晚期ALK阳性初治NSCLC患者提供了显著的生存优势，并在控制脑转移方面展现出卓越的能力，使其成为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的更优选择。

安全性上保驾护航，为脑转移ALK阳性NSCLC患者提供更优治疗选择

在对INSPIRE研究的深入分析中，除了疗效之外，治疗的安全性也是评估的关键指标。研究结果在安全性方面与历史数据保持一致，未发现新的安全性问题。具体来说，伊鲁阿克组与克唑替尼组中，≥3级治疗相关不良事件（AE）的发生率分别为53.1%和51.0%，显示出良好的安全性控制，与现有治疗标准相当^[3]。这一发现对于脑转移患者尤为重要，因为脑转移的治疗需要在确保疗效的同时，最小化对患者生活质量的影响。

伊鲁阿克在药代动力学特性上的优势为其在脑转移治疗中的安全性提供了额外保障。药代动力学研究显示^[4]，伊鲁阿克在稳态时的累积比率为1.14至1.48，表明伊鲁阿克在长期使用中药物累积的风险较低。此外，伊鲁阿克的人血浆蛋白结合率为76%，意味着在相同的药代动力学暴露水平下，伊鲁阿克能够维持更高的游离药物浓度。这一特性可能有助于减少药物相关的不良反应，进一步提升治疗的安全性，尤其是在脑转移的治疗中，高浓度的游离药物可能有助于提高疗效，同时减少不良反应。尤为重要的是，伊鲁阿克的剂量设计较为温和，初始剂量为每天一次60毫克的导入期，之后根据耐受性可增至每天一次180毫克，这样的剂量策略有助于提高患者的依从性。这些药代动力学优势预示着伊鲁阿克在治疗ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，尤其在提高治疗依从性和降低药物累积风险方面，展现出潜在的临床优势。

综上所述，伊鲁阿克不仅在疗效上展现了对ALK阳性NSCLC患者的显著益处，特别是在控制脑转移方面，其在安全性和药代动力学特性上的优势也为其成为脑转移ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的更优选择提供了有力支持。

参考文献

1.Spitaleri G, Trillo Aliaga P, Attili I, Del Signore E, Corvaja C, Corti C, Crimini E, Passaro A, de Marinis F. Sustained Improvement in the Management of Patients with Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) Harboring ALK Translocation: Where Are We Running? Curr Oncol. 2023 May 16;30(5):5072-5092. doi: 10.3390/curroncol30050384. PMID: 37232842; PMCID: PMC10217667.
2.Y.Shi, J.Chen, R.Yang, et al. A Randomized, Phase IIIStudy of Iruplinalkib (WX-0593) vs Crizotinib in ALK TKI-Naïve, Locally Advanced or Metastatic ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (INSPIRE). WCLC 2023. OA03.05
3.Y.Shi, J.Chen, R.Yang, et al. Update of the INSPIRE study: iruplinalkib versus crizotinib in ALK TKI-naïve locally advanced or metastatic ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). 2024 ESMO,1278P.
4.Shi Y, Chen J, Yang R, Wu H, Wang Z, Yang W, Cui J, Zhang Y, Liu C, Cheng Y, Liu Y, Shan J, Wang D, Yang L, Hu C, Zhao J, Cao R, Tan B, Xu K, Si M, Li H, Mao R, Li L, Kang X, Wang L. Iruplinalkib (WX-0593) Versus Crizotinib in ALK TKI-Naive Locally Advanced or Metastatic ALK-Positive NSCLC: Interim Analysis of a Randomized, Open-Label, Phase 3 Study (INSPIRE). J Thorac Oncol. 2024 Jun;19(6):912-927. doi: 10.1016/j.jtho.2024.01.013. Epub 2024 Jan 25. PMID: 38280448.

审批编号：P202412040003-valid until 202512

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