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小肺新突破，“亿”路护全程— 郑玉龙教授：靶免四药联合方案治疗小细胞肺癌的不良反应管理

2024年12月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性较强的神经内分泌恶性肿瘤，约占所有肺癌的15%。许多患者在确诊时已处于广泛期，广泛期SCLC患者的预后通常较差。SCLC具有增殖迅速、侵袭性强的特点，约70%的SCLC患者在就诊时已属于广泛期SCLC（ES-SCLC）。与非小细胞肺癌相比，SCLC患者更容易出现骨转移、中枢神经系统转移以及多处远端转移，这也意味着患者在短时间内可能会出现迅速消瘦和体力下降等临床表现^【1】。SCLC的治疗一直是肺癌治疗领域的一个重大挑战，过去的治疗方案有限，且患者在初始治疗阶段的身体状况通常较弱。本期我们邀请到了浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科郑玉龙教授，聊一聊与SCLC治疗的突破和挑战。

郑玉龙教授

副主任医师博士

浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科（一），科室副主任

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会委员
中国抗癌协会口腔颌面肿瘤整合康复专委会分员
CSCO罕见病专委会委员
浙江省数理医学会精准诊疗专委会副主任委员
浙江省数理医学会抗肿瘤药物临床研究专委常务委员
浙江省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会副主任委员
义乌市抗癌协会副理事长
浙江省医师协会肿瘤医师分会、浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会、浙江省抗癌协会肺癌专委会委员

V1.0：治疗方案的探索与局限

回顾SCLC的治疗史，尽管多种药物尝试挑战一线标准治疗方案，但以依托泊苷/伊立替康/铂类等药物组成的治疗方案地位稳固。从CALGB 9732到WJTOG 9902再到SALUTE研究，患者的中位总生存期（mOS）始终在6个月左右徘徊。然而，这些治疗方案常见3级以上不良事件发生率达到70%以上，尤其是骨髓抑制、3-4级中性粒细胞减少、贫血、呕吐和腹泻等^【2】。在真实世界中，6个周期的既定治疗方案往往未能如期完成，导致临床转归不理想。可以说，在过去的临床治疗实践中，ES-SCLC患者的治疗效果有限，处理不良事件所花费的精力往往超过肿瘤治疗本身。

V2.0：免疫治疗的突破与挑战

2015年，免疫检查点抑制剂（PD-1/L-1）的引入改变了大部分恶性肿瘤的治疗模式。然而，SCLC患者通常身体较弱，血液相关毒性也是影响生存期获益的重要因素。治疗中一旦出现粒细胞减少，可能导致高热、寒战、头痛、极度衰弱和全身不适，进一步降低机体抵抗力，感染成为主要合并症。2019年，度伐利尤单抗和阿替利珠单抗等新一代PD-1/L-1抑制剂的研究取得了突破，SCLC的治疗迎来了一年以上生存期的曙光^【3，4】。以EP/EC方案为核心叠加ICI的治疗成为了SCLC的新方案，但治疗模式并未止步于此。

抗血管生成相关药物在多种肿瘤中广泛应用。全新人源化IgG1亚型单抗贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和EC方案的四联组合方案研究，将A+T模式成功应用于SCLC领域。ETER701研究^【5】将ES-SCLC的OS推进至19.3个月，结果发表于《Nature Medicine》。研究显示，四药组在疗效上明显优于三药组和SOC组，但治疗相关不良事件（TEAEs）与SOC组相似，尤其是中性粒细胞减少（CIN）在四药组、三药组和EC组的发生率分别为91.1%、92.2%和90.7%。在真实临床研究中，患者往往已经历过多轮治疗，PS评分较差，因此在使用相关治疗方案时，更注重考虑EC带来的不良反应，及时干预，可能有助于获得更长的OS。

V3.0：不良反应管理与治疗进展

纵观SCLC的治疗发展史，基础治疗方案中的不良反应是治疗策略升级的主要阻碍。2024年ASCO的主题是“The Art and Science of Cancer Care: From Comfort to Cure”，以患者为中心的治疗理念已贯穿肺癌患者诊疗的全程，因此重视不良反应的管理与监控势在必行。

在EC/EP方案中，中性粒细胞减少是常见的不良反应，会影响化疗进程并增加感染风险。虽然第一代短效重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）和第二代聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）能有效防治抗肿瘤治疗后的中性粒细胞减少，但反复给药和加剧骨痛仍是第一、二代G-CSF无法满足的治疗需求。

艾贝格司亭α作为首个采用Fc融合蛋白技术的rhG-CSF药物，更接近人体天然G-CSF，低免疫原性。每个Fc片段融合了两个G-CSF分子，在ANC浓度下快速与G-CSF受体结合和特异性胞吞清除，延长半衰期并不反复刺激骨髓已成熟的粒细胞^【6】，减轻了伴有骨转移出现疼痛的SCLC患者的身体与心理负担。艾贝格司亭α采用IgG2进行Fc融合，并对Fc片段进行氨基酸定点突变，不产生ADCC及CDC效应，应用于ETER701的四药联合方案并不会增加额外负担。全球多中心III期临床研究GC-627-05显示，艾贝格司亭α在化疗2-4周期仍可以持续降低重度中性粒细胞减少症的发生率。^【7】

最后，包括TROP-2、芦比替定、B3-H7和DLL-3等一系列新药在SCLC治疗实践中逐步崛起。然而，较弱的基础身体条件和快速进展仍是这一疾病的特点。如何“物尽其用”，“用有所效”是我们未来努力的方向。

参考文献

[1] 廖美琳, and 王慧敏. "小细胞肺癌的治疗进展." 肿瘤 21.6(2001):4.
[2] 经典化疗方案之：小细胞肺癌 - 丁香园 (dxy.cn)
[3] Imfinzi improves overall survival at interim analysis in the Phase III CASPIAN trial in 1st-line extensive-stage small cell lung cancer [press release]. Wilmington, DE: AstraZeneca; June 27, 2019. https://bit.ly/2RFpKlz. Accessed June 27, 2019.
[4] Liu S, Mansfield A, Szczesna S, et al. IMpower 133: Primary PFS, OS and Safety in a PH1/3 Study of 1L Atezolizumab + Carboplatin + Etoposide in Extensive-Stage SCLC. Presented at: the IASLC 19th World Conference on Lung Cancer; September 23-26; Toronto, Canada. Abstract PL02.07.
[5] Ying Cheng, Jianhua Chen, et al. Nature Medicine volume 30, pages 2967–2976 (2024)
[6] 蒋媛, 等. 新型长效重组人粒细胞集落刺激因子艾贝格司亭α临床应用. 中国处方药22(3). 163-166.
[7] 艾贝格司亭α说明书.

责任编辑：肿瘤资讯-yunchu
排版编辑：肿瘤资讯-ZLG