首页 > 文章详情

YK-029A或将改变EGFR exon 20插入突变NSCLC的治疗格局

2024年12月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，EGFR exon 20插入突变（ex20ins）患者一直面临着有限的治疗选择和不佳的预后。YK-029A，一种针对EGFR exon 20插入突变的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在治疗初治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出良好的耐受性和有前景的抗肿瘤活性。本研究通过多中心、剂量递增和扩展的I期临床试验，评估了YK-029A的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效，为EGFR exon 20插入突变NSCLC患者提供了新的治疗选择。

EGFR exon 20插入突变NSCLC治疗面临挑战

东亚NSCLC患者中约50%存在EGFR突变，其中10%具有Exon 20插入突变（ex20ins）。这些患者对传统EGFR TKI不敏感，导致基于铂的化疗成为主要治疗方案，但中位PFS仅5.6-6.6个月。近年来，尽管有新药获批用于化疗失败后的患者，但存在初步疗效和安全问题。对于初治患者，治疗选择更有限，Furmonertinib显示出70%的ORR，但DOR和PFS尚未明确。YK-029A作为一种新型第三代EGFR TKI，在体外对EGFR ex20ins突变细胞系显示出强效抑制作用，本研究旨在评估其在治疗初治晚期NSCLC患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。

多中心、剂量递增和扩展的I期临床试验

本研究是一项开放标签的、多中心的I期临床试验，旨在评估YK-029A在EGFR exon 20插入突变NSCLC患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。

关键入选标准包括：(1) 年龄18至65岁（含），在剂量扩展阶段可扩展至75岁；(2) 病理证实的局部晚期或转移性NSCLC，认为不适合手术或放疗；(3) 预期寿命≥12周；(4) 至少有一个可评估或可测量的病灶；(5) 器官功能良好。第6队列的入选标准还包括未接受过系统性抗肿瘤治疗的EGFR ex20ins突变患者。

关键排除标准包括：(1) 在给药前4周内接受过骨髓放疗、大面积放疗、化疗、免疫疗法或抗肿瘤生物制剂；(2) 在给药前不超过5个半衰期接受过小分子靶向药物；(3) 需要长期使用CYP3A4强抑制剂或诱导剂；(4) 脊髓压迫、脑膜转移或有症状的脑转移。第6队列的排除标准还包括之前接受过EGFR ex20ins抑制剂或EGFR-cMET双抗体治疗的患者。

研究分为两个阶段：剂量递增阶段和剂量扩展阶段。在剂量递增阶段，研究者采用传统的“3+3”原则，从50 mg/d开始，逐步增加至100、150、200和250 mg/d。在剂量扩展阶段，研究者特别关注了治疗初治患者，并给予200 mg/d的YK-029A。

研究的主要终点为安全性和耐受性，次要终点包括药代动力学参数和初步疗效。

YK-029A安全性良好，且显示具有前景疗效

在184名筛选患者中，109名被纳入研究，108名参与了安全性评估。治疗初治的EGFR ex20ins突变患者共28人，其中26人进行了疗效分析。

安全耐受性

未观察到剂量限制毒性（DLT），也未达到最大耐受剂量（MTD）。

98.1%的受试者出现了治疗中不良事件（TEAEs），其中94.4%与治疗相关（TRAEs）。最常见的TEAEs包括贫血（50.9%）、腹泻（49.1%）和皮疹（34.3%）。38.0%的受试者经历了≥3级TEAEs，其中腹泻、低钾血症和贫血最为常见。24.1%的受试者出现了严重不良事件，16.7%出现了与治疗相关的严重不良事件。3名受试者因TEAEs中断治疗，1名出现肝脓肿的受试者死亡，其与YK-029A治疗的关联性不能排除。

表1 所有患者治疗后不良事件

有效性

在剂量扩展阶段，共有28名EGFR exon 20插入突变的治疗初治患者被纳入，其中26名患者被纳入疗效分析。

IRC评估：

73.1%患者实现部分缓解，19.2%病情稳定，7.7%病情进展
ORR为73.1%，DCR为92.3%，CBR为80.8%
中位PFS为9.3个月，中位DOR为7.5个月
6个月和9个月PFS率分别为72.8%和63.7%。

研究者评估：

ORR为57.7%，DCR为96.2%，CBR为84.6%
中位PFS为11.1个月，中位DOR为9.4个月
6个月和9个月PFS率均为69.7%。

3个月、6个月的OS率为100%，9个月OS率为92.3%，12个月OS率为83.1%。

表2 有效性数据

有效性.jpg

亚组分析及药代动力学参数

IRC和研究者对携带EGFR ex20ins突变不同插入位点的NSCLC患者进行了疗效评估。除一名患者外，共评估了16名近环变异和9名远环变异患者。近环变异患者的ORR分别为75.0%和62.5%，DCR分别为87.5%和93.8%。远环变异患者的ORR分别为66.7%和55.6%，DCR分别为93.8%和88.9%。

药代动力学参数显示，YK-029A在50-250mg剂量下，血浆中位Tmax约为2至3小时。在50至100mg剂量范围内，药物暴露量随剂量增加，但在100至250mg间无显著增加，提示吸收可能饱和。YK-029A的平均血浆半衰期为9至15小时。连续给药8天后，血浆中YK-029A达到稳态，多次给药后药物积累极少，平均体积比在1.01至2.03之间。

初步取得成功，未来继续探索

传统EGFR TKI对ex20ins突变不敏感，导致治疗选择有限。该研究探索了新型第三代EGFR TKI YK-029A应用于该类患者的治疗潜力。数据显示，YK-029A表现出良好的耐受性，在EGFR ex20ins突变NSCLC患者中显示出73.1%的ORR和92.3%的DCR，中位PFS为9.3个月，为EGFR ex20ins突变NSCLC患者的治疗提供了新的希望。

尽管该研究初步探索了YK-029A的安全性和疗效，但尚存在一定的局限性，例如样本量小，缺乏对照组，随访时间短，且IRC和研究者评估的ORR存在差异等，目前正在开展大规模、随机、对照的III期临床试验，其将提供更多关于YK-029A疗效和安全性的有力证据。

参考文献

Duan J, Wu L, Yang K, et al. Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Preliminary Efficacy of YK-029A in Treatment-Naive Patients With Advanced NSCLC Harboring EGFR Exon 20 Insertion Mutations: A Phase 1 Trial. J Thorac Oncol. 2024 Feb;19(2):314-324. doi: 10.1016/j.jtho.2023.09.1449. Epub 2023 Sep 28. PMID: 37776953.

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-Nydia

2024年12月30日

吴向荣

石家庄市平安医院 | 肿瘤内科

传统EGFR TKI对ex20ins突变不敏感，导致治疗选择有限。该研究探索了新型第三代EGFR TKI YK-029A应用于该类患者的治疗潜力。待III期临床验证疗效。

2024年12月29日

张德伟

黄骅市人民医院 | 放疗科

东亚NSCLC患者中约50%存在EGFR突变，其中10%具有Exon 20插入突变（ex20ins）。

2024年12月26日

崔丽梅

青州市人民医院 | 肿瘤妇科

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，EGFR exon 20插入突变（ex20ins）患者一直面临着有限的治疗选择和不佳的预后。