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2024 ESMO IO丨宋章法教授深度解读mRCAT研究，淋巴结豁免放疗联合免疫推动LARC新辅助治疗升级

2024年12月23日

Author: Hua Jie

Published: Oncology News

在刚刚结束的2024 ESMO IO年会上，浙江大学医学院附属邵逸夫医院宋章法教授团队在会上公布的mRCAT研究，因其创新性的治疗理念和令人振奋的结果备受瞩目。该研究提出的新辅助“淋巴结豁免放疗”联合免疫治疗策略，不仅显著提高了病理完全缓解率（pCR），更为微卫星稳定（MSS）/错配修复完整（pMMR）型局部进展期直肠癌（LARC）新辅助治疗带来了新希望。

【肿瘤资讯】特别专访宋章法教授，深入解读mRCAT研究结果与价值，并探讨LARC新辅助治疗的痛点与未来。

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本期特邀专家——宋章法教授

宋章法教授

浙江大学医学院附属邵逸夫医院

肛肠外科，教授，主任医师，博士生导师
浙江大学医学院附属邵逸夫医院副院长
浙江大学医学院第三临床医学院副院长
浙江省生物治疗重点实验室主任
浙江省“万人计划” 创新领军人才
中国医师协会外科学分会肛肠外科分会委员
中国中西医结合委员会肛肠病专业委员会委员
浙江省医师协会结直肠肿瘤专委会主任委员
浙江省生物医学学会第三届常务理事
浙江省医学会肛肠分会常务委员
浙江省抗癌协会大肠癌专委会常务委员
浙江省中西医结合学会肛肠病专委会副主任委员
浙江省中西医结合学会肛肠病青委会主任委员

LARC新辅助治疗的核心挑战与瓶颈突破

宋章法教授：LARC主要包括T3、T4和（或）淋巴结阳性的直肠癌，该类肿瘤的整体预后较差，其治疗经历了从传统的手术后放化疗逐渐发展到术前新辅助治疗的模式。当前，术前新辅助放化疗已成为规范化治疗的核心手段，然而其pCR率平均仅为15%左右。而放疗等相关的不良反应问题亦不容忽视，例如局部水肿、术后肠壁纤维化，以及部分患者需要进行永久性造口，严重影响生活质量。这些问题暴露了现有治疗方法的局限性。

近年来，经典的全程新辅助治疗（TNT）模式被提出并应用于临床。TNT模式在既往研究中显示其pCR率可以达到25%~28%，较传统方法有所提升。然而，放疗相关毒性依然无法避免，治疗效果仍存在提升空间。免疫治疗的兴起为直肠癌新辅助治疗带来了新的希望。例如，2022年发布在《新英格兰杂志》（NEJM）的一项研究中，以PD-1抑制剂为基础的新辅助免疫治疗在错配修复基因缺失（dMMR）LARC患者中表现出100%的临床完全缓解率，这一结果令人振奋。然而，大多数直肠癌患者属于MSS型，对免疫治疗反应较差。如何改善MSS型患者对免疫治疗的敏感性，仍是当前的重要研究方向。

事实上，已有多项研究探索了新辅助放化疗联合免疫治疗在MSS/pMMR型LARC患者中的疗效，值得一提的是，中国学者在此领域也取得了显著进展。华中科技大学同济医学院附属协和医院张涛教授团队开展的UNION研究中，短程放疗序贯免疫联合CAPOX治疗患者的pCR率达39.8%；首都医科大学附属北京友谊医院张忠涛教授团队和北京大学肿瘤医院武爱文教授团队的研究结果中，pCR率分别达到了40%和33.3%，复旦大学附属肿瘤医院章真教授团队更是报道了超过50%的pCR率。这些研究显示了放化疗联合免疫治疗在提升疗效上的巨大潜力，但与MSI-H患者的疗效相比，MSS患者的治疗效果仍有限。因此，进一步优化新辅助免疫治疗策略，提高MSS型患者的应答率，是未来研究的重点。

mRCAT研究：淋巴结豁免改良放疗策略兼具疗效与安全

宋章法教授：在本次ESMO IO年会上，我们团队公布了mRCAT研究的结果，这是一项II期研究，旨在探索新辅助免疫治疗中改良放疗策略对疗效的影响。研究初衷主要基于以下几点考虑：目前的新辅助免疫治疗总体pCR率受限，其原因之一在于传统放疗对免疫微环境的负面影响。盆腔放疗在杀伤肿瘤的同时，也会破坏肿瘤周围的T细胞和淋巴结微环境，而T细胞的激活是PD-1免疫治疗的重要机制。

为了改善这一问题，我们设计了一种淋巴结豁免改良放疗策略，即只针对肿瘤进行照射，而尽量避免损伤肿瘤周围的淋巴结，从而保护局部免疫微环境。研究共入组33例局部进展期低位直肠癌患者，结果显示pCR率达到78.8%，主要病理缓解率（MPR）高达90.9%，为目前报道中最高的缓解率数据之一。分析患者的入组情况可见，这些患者均为T3或T4期，其中85%为淋巴结阳性病例，而淋巴结豁免放疗策略不仅未影响肿瘤的消退效果，还改善了免疫治疗的疗效。此外，研究显示3级及以上不良反应的发生率较低，主要包括免疫性肝炎和血小板减少，大多数不良反应为可控的1级或2级。

尽管结果振奋人心，但作为II期研究，该研究的样本量相对较小，仅为33例。为验证该策略的可行性，我们已启动多中心III期随机临床试验，通过比较淋巴结豁免放疗联合CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）和PD-1抑制剂的方案与传统短程放疗+CAPOX方案，进一步评估疗效和安全性。

机制优势，协同增效：淋巴结豁免放疗增强免疫微环境活性

宋章法教授：为深入理解淋巴结豁免放疗联合免疫治疗的作用机制，我们团队开展了一系列基础研究，对患者治疗前后的样本进行了单细胞测序、T细胞受体（TCR）和B细胞受体（BCR）的分析。初步研究发现，淋巴结豁免放疗显著增强了肿瘤微环境中细胞毒性T细胞的活性，而这些T细胞的来源主要为淋巴结。具体来说，在淋巴结豁免治疗后，肿瘤组织中的T细胞克隆数量显著增加，其中有约44%的T细胞克隆来自淋巴结，而传统治疗中这一比例仅为29%。不仅如此，这些克隆还主要集中于杀伤性T细胞，同时耗竭性T细胞明显减少。这一结果从免疫学角度解释了为何淋巴结豁免策略能够显著提升免疫治疗效果。

LARC新辅助治疗的未来：精准分层与个体化策略

宋章法教授：局部进展期直肠癌的新辅助治疗已经经历了术前放化疗、TNT模式到当前免疫治疗的不断演进。从整体趋势来看，免疫治疗应是未来研究的重点方向。当前的主要挑战在于如何进一步提高免疫治疗的应答率和pCR率。直肠癌作为异质性较强的肿瘤，个体化治疗是未来的关键方向。通过寻找更好的生物标志物，对患者进行分层管理，以便针对不同肿瘤类型采取更为精准的治疗方案。以淋巴结豁免放疗为代表的改良治疗策略，已经显示出提高pCR率的潜力。未来的研究应继续探索如何优化免疫微环境、提高T细胞的激活效率，结合更精准的生物标志物预测模型，逐步完善治疗体系，为患者带来更好的疗效和生存质量。

Review: Oncology News-QTT
Author: Hua Jie