首页 > 文章详情

PIK3CA突变的HR+晚期乳腺癌患者迎来转机！Inavolisib突出重围成为新一线选择

2024年12月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

PIK3CA突变在激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者中非常常见，并且已知其与乳腺癌的发生、发展以及CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药密切相关。尽管PIK3CA突变为乳腺癌治疗提供了新的靶点，但临床上对PIK3CA突变乳腺癌的治疗仍面临诸多困难和挑战，延长这部分人群的治疗获益成为了精准医疗发展所需要解决的问题之一。本期内容将全面回顾PI3KCA突变患者的治疗现状，以及新型PI3Kα抑制剂Inavolisib所带来的临床治疗前景。

内分泌耐药的PI3KCA突变患者，存在巨大未被满足的需求

目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗，并且monarchE和NATALE研究也将CDK4/6抑制剂推向了辅助治疗阶段，但耐药问题仍然困扰着临床医生。其中，PAM通路的过度激活是导致乳腺癌患者耐药的主要原因之一，而PIK3CA突变较为常见，约40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变^1,2。相比PIK3CA野生型患者，PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后较差，传统治疗效果不佳，且对内分泌治疗和化疗耐药³。

然而，临床上对CDK4/6抑制剂经治的HR+乳腺癌的患者的治疗选择较少，往往是换一种CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，或者选择其他的靶向治疗药物联合内分泌治疗，如依维莫司、西达本胺、Alpelisib等，但疗效或安全性不尽如人意。例如，SOLAR-1研究^4,5显示，在PIK3CA突变队列中，Alpelisib联合氟维司群与氟维司群单药治疗比较，显著延长既往接受过内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位无进展生存期（PFS，11.0 个月 vs 5.7 个月，HR=0.65; P=0.00065），降低了35%的进展风险；中位总生存（OS）延长了近8个月（39.3 vs. 31.4个月），不过未达到统计学差异（HR：0.86；P=0.15）。基于SOLAR-1研究，美国FDA已批准Alpelisib上市，但是SOLAR-1研究中只有6%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂的治疗，并且国内暂未上市。与此同时，研究中Alpelisib≥3级高血糖发生率为36.6%，≥3级皮疹发生率接近10%，≥3级腹泻发生率为6.7%，大约25%的患者因不良反应（AE）导致Alpelisib停药，中位治疗持续时间仅为5.5个月。因此，安全性也是Alpelisib需要特别关注的问题。

图片11.png

表1 SOLAR-1研究AE结果

脱颖而出，Inavolisib在PIK3CA突变HR+乳腺癌治疗中的临床优势

Inavolisib作为一款新型PI3Kα抑制剂，凭借其高度选择性和特异性，能够有效抑制PIK3CA突变导致的肿瘤生长，同时减少对野生型PI3K的抑制，降低副作用，从而在众多PI3K抑制剂中脱颖而出。一方面，Inavolisib属于高选择性的PI3K抑制剂，其对PI3Kα的选择性抑制力是其他I类PI3K亚型的300倍以上（PI3Kγ：337倍；PI3Kδ：574倍；PI3Kβ：2676倍），所以相比第一代泛PI3K抑制剂具有脱靶效应小，不良反应轻及患者耐受性好等优点,；另一方面，Inavolisib还可以特异性降解PI3Kα突变体，使PI3K异常表达信号通路无法被激活，从而更强力、更持久地抑制肿瘤细胞增殖和生长，且减少因抑制野生型信号传导所致的全身性副作用^6,7。

既往I/Ib期GO39374研究已经证实了Inavolisib单药或联合内分泌治疗±哌柏西利治疗PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的安全性、初步有效性和药代动力学特征，而Inavolisib关键性III期临床研究（INAVO120）的卓越结果为其在美国食品药品监督管理局（FDA）获批和中国获得优先审评资格奠定了坚实基础。

INAVO120研究⁸是一项全球多中心的随机对照临床试验，旨在评估Inavolisib联合哌柏西利和氟维司群在PIK3CA突变HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效。中位随访21.3个月时，研究结果显示， Inavolisib+哌柏西利+氟维司群组与对照组的中位PFS分别15.0个月与7.3个月（HR= 0.43，95%CI 0.32-0.59；P<0.0001）具有统计学意义和临床意义的改善，降低了57%的疾病进展或死亡风险。同时，无论是不同区域，还是绝经前/后、肝转移是/否、原发内分泌耐药/继发内分泌耐药等关键性亚组中，接受Inavolisib+哌柏西利+氟维司群治疗均观察到与总人群一致的获益。

图片12.png

图1. INAVO120研究主要终点指标-PFS

在2024年ASCO会议中，INAVO120研究报道了附加分析结果，包括从随机化至下一线治疗结束或中止或任何原因死亡的时间（PFS2的替代）和至停止治疗后首次后续化疗的时间（TTFC）。中位随访时间21.3个月时，Inavolisib组的中位PFS2达到24.0个月，相比对照组延长了近9个月（24.0个月vs 15.1个月；HR=0.59 ；95% CI 0.42–0.83），TTFC还未达到。

图片13.png

图2 INAVO120研究的PFS2结果

图片14.png

图3. INAVO120研究的TTFC结果

III期INAVO120研究证实Inavolisib联合方案可成为一线新标准

基于GO39374研究的积极结果，III期INAVO120研究进一步探索一线Inavolisib/安慰剂+哌柏西利+氟维司群用于辅助内分泌治疗期间或完成治疗12个月内复发的PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性，其首次研究结果作为2023年SABCS会议上的BREAKING NEWS重磅发布⁸。数据显示，在CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗基础上，Inavolisib的加入将中位无进展生存期（PFS）由7.3个月延长至15个月（15个月 vs 7.3个月；HR=0.43；95%CI 0.32-0.59；P＜0.0001），显著降低了57%的疾病进展或死亡风险，且无论在不同区域如亚洲、北美/西欧、其他，还是在绝经前/后、肝转移是/否、原发内分泌耐药/继发内分泌耐药等关键性亚组中，PFS获益均一致；OS中也观察到明显的获益趋势，Inavolisib的安全性特征和既往研究一致，未出现新的安全信号。

图片8.png

图3. INAVO 120研究主要终点PFS结果（研究者评估）

在今年的ASCO会议中，INAVO120研究报道了附加分析结果⁹，包括额外的临床相关疗效终点、Inavolisib关键AE的详细数据以及患者报告的结局（PROs）。疗效终点包括从随机化至下一线治疗结束或中止或任何原因死亡的时间（PFS2的替代）和至停止治疗后首次后续化疗的时间（TTFC）。中位随访时间21.3个月时，Inavolisib组的中位PFS2达到24.0个月，相比对照组延长了近9个月（24.0个月vs 15.1个月；HR=0.59 ；95% CI 0.42–0.83），TTFC还未达到。

图片9.png

图4. INAVO120研究PFS2结果

图片10.png

图5. INAVO120研究TTFC结果

安全性方面，临床最常见的任意级别不良反应（AE）为中性粒细胞减少、高血糖、口腔炎/黏膜炎症、皮疹和腹泻。Inavolisib联合哌柏西利和氟维司群的安全性可控，安全性特征与单个药物一致，且在每个药物的最大耐受剂量（MTD）上未发现新的安全性信号。而在PRO方面，相比对照组，试验组患者确认达到最严重疼痛的时间更晚（30.9个月 vs 18.1个月，HR=0.74，95%CI：0.48-1.13），两组大多数患者报告的最严重的不良反应水平均为中等或更低，且这些患者对治疗相关AE的担心程度为“完全没有”或“有一点”，两组患者在治疗期间均保持了日常功能和健康相关的生活质量。

图片15.png

图4. INAVO120研究中患者报告结局

基于以上研究结果，Inavolisib已被FDA批准联合哌柏西利和氟维司群用于治疗在辅助内分泌治疗期间或完成后复发的内分泌治疗耐药、PIK3CA突变的HR阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。这意味着对于符合这些特定条件的乳腺癌患者，有了新的治疗选择。与此同时，我国药品监督管理局药品审评中心（CDE）也将Inavolisib纳入突破性治疗品种名单。此次高选择性PI3K抑制剂Inavolisib纳入突破性治疗品种名单也有望加速其中国上市审评审批流程，更快惠及广大中国乳腺癌患者。

小结

总而言之，基于INAVO120研究的优异结果，Inavolisib即将在国内落地应用。未来一方面需要加强临床医生对于PIK3CA治疗靶点以及PAM信号通路的认知和重视程度，另一方面，国内以往在临床上也仅仅使用过mTOR抑制剂等，或在研究中使用过Alpelisib，对于PIK3CA靶点的治疗仍然缺乏经验，因此临床实践中需要多方尝试，积累经验；最后，目前临床对于PIK3CA突变的检测意识不高，也期待能够尽快形成统一的共识，推动精准治疗的发展。

^{*请上下滑动填写}

参考文献

1.中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会,等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(7):673-692.
2.Vasan N, Toska E, Scaltriti M. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(Suppl_10):x3-x11.
3.Mosele F, Stefanovska B, Lusque A, et al. Ann Oncol. 2020 Mar;31(3):377-386.
4.André F, et al. N Engl J Med. 2019;380(20):1929‐1940.
5.Fabrice André, et al. 2020 ESMO; Presentation Number LBA18.
6.Edgar K, Rebecca Hong, Kyung Song, et al. Cancer Res (2020) 80 (4_Supplement): P3-11-23.
7.Song KW, et al. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):204-219.
8.Jhaveri KL, Im SA, Saura C, et al. Cancer Res (2024) 84 (9_Supplement): GS03-13.
9.JURIC D, KALINSKY K, TURNER N C, et al. JCO, 2024, 42(16_suppl): 1003-1003.

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-CXY

2024年12月15日

王洪艳

山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科

Inavolisib突出重围成为新一线选择

2024年12月15日

雨夜

钦州市中医医院 | 肿瘤内科

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索

2024年12月14日

陈俊红

磁县肿瘤医院 | 肿瘤外科

激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗