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回首PAM通路抑制剂开发历史，展望新型PI3Kα抑制剂Inavolisib为HR+乳腺癌开辟的新蓝图

2024年12月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

PAM信号通路在乳腺癌发生发展中发挥重要作用，与晚期乳腺癌内分泌治疗耐药密切相关，以PAM信号通路中的关键分子为靶点的抗癌治疗成为了近几年的研究热点。目前，美国食品药物管理局（FDA）批准上市的PAM信号通路抑制剂包括PI3Kα抑制剂Alpelisib、AKT抑制剂Capivasertib和mTOR抑制剂依维莫司，而新型PI3Kα抑制剂Inavolisib也于最近获得FDA批准上市，并获得FDA和我国国家药品监督管理局双重突破性疗法认定。本期内容将进一步回顾PAM信号通路在HR+/HER2-乳腺癌中的耐药机制、PAM通路抑制剂开发的历史，以及新型PI3Kα抑制剂Inavolisib的最新成果。

PAM信号在HR+乳腺癌耐药中的重要作用，以及靶向PAM通路抑制剂的开发历史

PAM信号通路能够调控肿瘤细胞生长、增殖、存活、血管生成等过程，从而在乳腺癌的发生和发展中发挥重要的作用。PAM信号通路过度激活是内分泌治疗、化疗、靶向治疗耐药的重要机制之一，不仅使乳腺癌细胞适应雌激素剥夺，通过多药耐药相关蛋白和抗凋亡作用促进化疗耐药，还通过激活PAM信号通路相关蛋白参与CDK4/6抑制剂的发生。

在内分泌耐药进展过程中，长期雌激素剥夺后，PI3K主要激活乳腺癌细胞系MCF-7细胞和MDA-MB-361细胞的mTOR底物p70核糖体蛋白S6激酶(p70S6K)，PIK3CA突变或人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因（PTEN）可诱导乳腺癌细胞雌激素非依赖性生长^1,2。

在CDK4/6抑制剂耐药中，哌柏西利单药获得性耐药模型证实，与亲本细胞比较，耐药细胞中PAM信号通路相关蛋白（如pAKT^S473、pAKT^th308、p70S6K上调和PTEN下调）发生显著改变，共25个蛋白表达上调，18个蛋白表达下调；通路富集分析显示，多种恶性肿瘤相关信号通路发生改变，包括PI3K、mTOR和AMPK以及细胞凋亡诱导³。尽管HR+/HER2-乳腺癌细胞对CDK4/6抑制剂耐药的机制多种多样，但PI3K/mTOR信号通路表达上调是常见的，因此，PI3K/mTOR信号通路可能成为逆转耐药性的靶标。此外，在获得性耐药情况下，哌柏西利失去对Rb信号的调控而无法有效抑制肿瘤细胞生长，通过靶向PI3K阻断PI3K/AKT/mTOR信号可有效遏制耐药细胞的增殖³。

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图1. PAM信号通路的构成⁴

基于PAM信号通路在乳腺癌发生发展中发挥重要作用，近年来，多种靶向PAM信号通路的抑制剂在如火如荼的进行当中。目前，PAM信号通路抑制剂主要分为3大类，分别为PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂。PI3K抑制剂根据作用机制，大致可分为泛型PI3K抑制剂（pan-PI3K）、亚型特异性PI3K抑制剂和靶向PI3K/mTOR双重抑制剂三大类。其中，泛PI3K抑制剂因毒副作用过强而常被中止研发，亚型特异性PI3K抑制剂成为当下的主流方向。据悉，全球已上市的针对乳腺癌的PI3K抑制剂仅有PI3Kα抑制剂Alpelisib。除PI3K抑制剂外，PAM信号通路抑制剂中已上市的包括AKT抑制剂如Capivasertib， mTOR抑制剂如依维莫司。其中，Alpelisib是首款针对PI3Kα亚型的抑制剂，能够抑制PI3Kα活性，诱导乳腺癌细胞中雌激素受体的转录增加，与氟维司群联合应用具有协同的抗肿瘤活性。2019年，Alpelisib在美国获批用于与氟维司群联合治疗男性或绝经后女性在接受内分泌治疗期间或治疗后病情进展的、携带PI3KCA突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的适应证。

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图2. 既往已获批上市的乳腺癌靶向PAM通路抑制剂

独特双重作用机制与INAVO120研究，
新型PI3Kα抑制剂Inavolisib为HR+乳腺癌提供新选择

Inavolisib是一款口服、高选择性PI3Kα抑制剂，对PI3Kα的选择性和效力均高于其它亚型（PI3Kβ/δ/γ）。这种高选择性有助于精准地针对与乳腺癌相关的PI3Kα靶点，减少对其他亚型的不必要作用，从而可能降低副作用的发生，提高药物的安全性和有效性。具体而言，Inavolisib选择性结合p110α催化亚基，从而阻断激酶活性。此外，其对PI3Kα的选择性抑制力是其它I类PI3K亚型的300倍，可以在不显著改变野生型p110α蛋白的情况下，选择性地降解p110α突变体，p110α减少可防止PIP3累积，使下游ATK信号传导减弱，从而抑制细胞增殖，提高PIK3CA突变肿瘤的治疗潜力，且避免抑制野生型信号传导所致的全身性副作用⁶。III期INAVO120研究也充分证实了inavolisib优异的疗效和良好的安全性。

INAVO120研究⁷（NCT04191499）是一项全球、多中心、双盲、随机对照的III期临床研究，旨在评估inavolisib/安慰剂+哌柏西利+氟维司群一线治疗在PIK3CA突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究的主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点则包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）等。中位随访21.3个月时，研究结果显示， Inavolisib+哌柏西利+氟维司群组与对照组的中位PFS分别15.0个月与7.3个月（HR= 0.43，95%CI 0.32-0.59；P<0.0001）具有统计学意义和临床意义的改善，降低了57%的疾病进展或死亡风险。同时，各个亚组获益一致，无论是不同区域如亚洲、北美/西欧、其他，还是绝经前/后、肝转移是/否、原发内分泌耐药/继发内分泌耐药等关键性亚组中，接受Inavolisib+哌柏西利+氟维司群治疗均观察到与总人群一致的获益。

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图3. INAVO120研究主要终点指标-PFS

在2024年ASCO会议中，INAVO120研究报道了附加分析结果⁸，包括从随机化至下一线治疗结束或中止或任何原因死亡的时间（PFS2的替代）和至停止治疗后首次后续化疗的时间（TTFC）。中位随访时间21.3个月时，Inavolisib组的中位PFS2达到24.0个月，相比对照组延长了近9个月（24.0个月vs 15.1个月；HR=0.59 ；95% CI 0.42–0.83），TTFC还未达到。

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图4 INAVO120研究的PFS2结果

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图5. INAVO120研究的TTFC结果

安全性方面，试验组关键AE，即高血糖、腹泻、皮疹、口腔炎/黏膜炎症的中位发生时间分别为7、15、29和13天；≥3级高血糖、口腔炎和黏膜炎发生率低，均为5.6%；因任何AE而停用Inavolisib的比例仅为6.2%。而在PRO方面，相比对照组，试验组患者确认达到最严重疼痛的时间更晚（30.9个月 vs 18.1个月，HR=0.74，95%CI：0.48-1.13），两组大多数患者报告的最严重的不良反应水平均为中等或更低，且这些患者对治疗相关AE的担心程度为“完全没有”或“有一点”，两组患者在治疗期间均保持了日常功能和健康相关的生活质量。

总之，INAVO120研究从疾病进展后持续获益和毒副反应的角度呈现了Inavolisib+哌柏西利+氟维司群方案的临床优势，疗效与安全兼备，有望对HR+HER2-局晚期/转移性乳腺癌的一线治疗发起强势挑战。

Inavolisib在靶向PAM通路抑制剂中的地位

据统计，约 35%~40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变⁹。另外，PIK3CA突变可能是原发肿瘤携带的突变，但目前也有研究发现部分CDK4/6抑制剂经治患者在药物梯度压力筛选以后，可能会出现该突变。相较而言，PIK3CA突变相比PIK3CA野生型患者的预后更差，对传统内分泌治疗的敏感性不佳。与此同时，国内尚无靶向PIK3CA突变的药物获批，PIK3CA突变乳腺癌治疗仍存在缺口，HR+晚期乳腺癌精准的靶向治疗需求依然尚未满足。

Inavolisib作为一款潜在“best-in-class”的PI3Kα抑制剂，具有高度的体外PI3Kα抑制效力和选择性，能够特异性触发PI3Kα蛋白突变体的分解。基于Inavolisib具有的这种独特双重作用机制，2024年10月10日，FDA正式批准Inavolisib联合哌柏西利和氟维司群用于治疗在辅助内分泌治疗期间或完成后复发的内分泌治疗耐药、PIK3CA突变的HR阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。此前全球仅有一款选择性PI3Kα抑制剂获批上市，即Alpelisib。Inavolisib的获批为乳腺癌患者增加了新的治疗药物选择。不同的PI3Kα抑制剂可能在药物疗效、安全性、患者适应性等方面存在差异，Inavolisib的上市有助于丰富临床治疗方案，未来可以根据患者的具体情况，如基因检测结果、既往病史、身体耐受情况等，选择最适合患者的PI3Kα抑制剂进行治疗。

总之，针对PIK3CA突变的精准治疗药物的上市，一定会给临床治疗实践带来很大的变革，并且促进精准检测、临床治疗理念的发展，所以也期待Inavolisib尽快在我国上市，为更多中国患者来带来更好的治疗。

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参考文献

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