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SG在TNBC治疗中的创新进展与临床研究

2024年12月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

三阴性乳腺癌（TNBC）由于其高度侵袭性和在标准细胞毒化疗后选择有限，治疗上面临巨大挑战。2024年9月7日，Curr Cancer Drug Targets期刊在线发表了一项题为“Antibody-drug conjugates (ADCs): a novel therapy for triple-negative breast cancer (TNBC)”的领域综述，介绍了抗体偶联药物（ADCs）戈沙妥珠单抗（SG）在TNBC患者治疗中取得的突破性进展。SG的研究和应用前景广阔，有望为TNBC患者提供更有效的治疗选择。

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ADC在肿瘤治疗中的创新策略及其作用机制

ADC是一种创新的肿瘤治疗策略，将靶向治疗与化疗相结合。ADC由特异性识别肿瘤相关抗原的抗体和细胞毒性药物通过连接子连接而成。当ADC与肿瘤细胞表面的抗原结合后，通过受体介导的内吞作用进入细胞，先被早期内体运输以维持完整性，随后内体成熟为酸性环境的晚期内体，随后与溶酶体融合。溶酶体中的水解酶或酸性环境促使连接子裂解，释放细胞毒性药物，诱导细胞死亡。此外，ADC释放的药物还可扩散至邻近细胞，产生“旁观者效应”，增强抗肿瘤的疗效，该机制在抗原均一表达的血液系统恶性肿瘤中尤为显著。

SG作为ADC药物在TNBC治疗中的潜力

ADC药物，如SG，提供了一种靶向治疗方法，能够补充现有疗法的不足，特别是在其他靶向治疗疗效有限的TNBC中。然而，将ADC整合到临床实践中仍面临诸多挑战，如毒性的管理、患者选择的优化和对耐药机制的理解。SG在TNBC中的临床成功经验令人鼓舞，但也强调了持续研究的必要性，以更好地定义SG与其他全身疗法联合中的作用，并探索其在疾病早期阶段的疗效。

SG是一种由抗Trop-2抗体和细胞毒性药物SN-38组成的ADC，在TNBC治疗领域显示出一定潜力。Trop-2是一种跨膜蛋白，能够传递钙信号，在多种恶性肿瘤中表达上调，尤其是在乳腺癌中。Trop-2的高表达与乳腺癌患者的预后较差相关。SG靶向Trop-2表达的TNBC细胞的疗效，为这一难治性亚型提供了急需的治疗选择。

SG于2020年获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于接受至少两种既往治疗的晚期TNBC患者，并于2021年基于ASCENT试验获常规批准。ASCENT试验显示，SG显著提高了TNBC患者的ORR、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），主要不良事件包括3级中性粒细胞减少、贫血和腹泻。研究正在评估粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防中性粒细胞减少的效果，促红细胞生成素（ESAs）用于改善贫血，预防性使用抗腹泻药物以及患者教育和早期干预以管理腹泻，旨在提高患者生活质量和治疗依从性。

SG在TNBC治疗中的临床研究进展

NEOSTAR Ⅱ期试验（NCT04230109）评估了SG作为局部TNBC的新辅助治疗方案，共纳入50例患者。完成4个周期的SG治疗后，通过活检仍有残留疾病的患者可选择额外的新辅助标准化疗（PCT）。主要研究终点为乳腺和淋巴结（ypT0/isN0）的病理完全缓解（pCR）。结果显示了SG在局部TNBC中的潜在疗效且未发现新的安全性问题。

正在进行的SASCIA试验（NCT04595565）旨在评估在接受基于紫杉醇的新辅助化疗（NACT）后仍有残留浸润性癌症的TNBC或HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者，接受SG或PCT治疗8个周期的疗效。主要终点为无侵袭性疾病生存期（iDFS）。目前招募工作正在进行中，第一阶段预计将于2027年3月完成。

在一线治疗中，ASCENT-03（NCT05382299）和ASCENT-04（NCT05382286）试验正在研究SG的疗效。ASCENT-03试验纳入了PD-L1阴性的患者，这些患者在免疫治疗后接受SG与PCT的比较治疗。主要终点为PFS，次要终点包括OS、ORR、健康相关生活质量（HRQoL）和安全性。ASCENT-04试验评估了SG联合帕博利珠单抗与PCT联合帕博利珠单抗在PD-L1阳性TNBC中的疗效。两项试验均允许患者在疾病进展后从PCT组交叉到SG治疗组。

此外，一项Ⅱ期试验（NCT04468061）正在评估SG单药或联合帕博利珠单抗在PD-L1阴性TNBC中的疗效。另一项试验（NCT03971409）正在研究SG与阿维鲁单抗的联合使用。Ⅰb/Ⅱ期试验（NCT04039230）评估了SG联合他拉唑帕尼在既往治疗失败的浸润性TNBC患者中的疗效，结果显示该组合治疗在没有剂量限制毒性的情况下增加了肿瘤细胞的DNA损伤和选择性细胞毒性。

ASCENT和NEOSTAR试验虽然分别关注TNBC不同阶段和患者群体，但两者的结果共同促进了对SG疗效的更广泛认识。ASCENT试验已经确立了SG作为晚期转移性TNBC患者的有效治疗选择，在缺乏有效治疗手段的患者群体中显示出显著的生存获益。NEOSTAR试验表明，SG在早期TNBC的新辅助治疗中也可能具有重要价值，能够增强手术效果并通过联合治疗改善长期预后。这两项试验共同强调了SG在TNBC不同阶段中的多样性和疗效，从早期疾病到转移阶段，为其治疗潜力提供了全面的认识。

结论

总而言之，SG作为一种创新的ADC药物，在TNBC治疗领域取得了显著进展。随着其作用机制和临床应用的深入研究，其在多项临床研究中均显示出较好的疗效和安全性。SG在TNBC治疗中展现出巨大潜力，有望为TNBC患者提供更多新的治疗选择，并改善其预后。持续的研究将进一步优化SG的临床应用，增强其在TNBC治疗中的影响力，充分发挥ADC药物的治疗潜力。并通过解决患者反应的变异性以及优化联合治疗策略，以增强ADC药物如SG在TNBC和其他恶性肿瘤中的治疗效果。

参考文献

Gupta G, Hussain MS, Pant K, Ali H, Thapa R, Bhatt AA. Antibody-drug conjugates (ADCs): a novel therapy for triple-negative breast cancer (TNBC). Curr Cancer Drug Targets. Published online September 7, 2024. doi:10.2174/0115680096343056240828190900

责任编辑：肿瘤资讯-Jina
排版编辑：肿瘤资讯-CXY

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齐楠楠

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苗军程

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