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胆道恶性肿瘤以腺癌为主，包括胆囊癌、壶腹癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌，诊断时多已为晚期，预后较差。现有治疗条件下，晚期胆道恶性肿瘤患者生存仅约1年，迫切需要新的治疗方法。本文回顾了胆道恶性肿瘤中可靶向的分子改变以及免疫治疗的发展前景。
前言
约1/3的胆道恶性肿瘤诊断时为局部病变，早期疾病的标准治愈性手段是手术切除±新辅助含铂双药或含氟尿嘧啶化疗。多数患者为不可切除或转移性疾病，需要参加临床研究，或进行支持治疗及全身治疗。2010年Ⅲ期ABC-02研究确立了吉西他滨+顺铂的一线治疗地位，2022年Ⅲ期TOPAZ-1研究和2023年KEYNOTE-966研究表明在该方案基础上增加度伐利尤单抗或帕博利珠单抗进一步改善生存，且安全性数据良好，因此免疫联合化疗成为新的标准治疗。其他全身治疗包括以氟尿嘧啶为基础的放化疗，其他含吉西他滨的化疗或根据肿瘤特征和分子改变选择的靶向治疗。然而转移性疾病的OS仍不足1年，因此需要新的治疗以改善生存。
靶点
BRAF V600E
B-Raf原癌基因编码的丝氨酸/苏氨酸激酶（BRAF）是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的重要构成，该通路是实体瘤最易突变的通路之一。约5% 的胆道恶性肿瘤存在BRAF V600E突变，BRAF抑制剂单药疗效有限，与MEK抑制剂联合疗效更持久。Ⅱ期研究显示BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼治疗BRAF V600E突变胆道恶性肿瘤具有一定疗效，美国FDA批准其作为此类患者的后线治疗。另有研究正在评估上述两类药物的不同组合治疗BRAF突变胆管癌的疗效。
EGFR
表皮生长因子受体（EGFR）在调节细胞增殖、血管生成和凋亡中发挥作用，高达15%肝胆恶性肿瘤发生EGFR激活突变。Ⅱ期研究显示，EGFR单抗帕尼单抗+吉西他滨+伊立替康治疗不可切除胆管癌具有临床疗效，且可耐受。另一Ⅱ期研究中，EGFR突变晚期胆管癌给予EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）厄洛替尼治疗，36例可评估患者中，6个月时17%疾病无进展。尽管西妥昔单抗和厄洛替尼的早期研究结果很有前景，但后续研究未能证实。与EGFR突变非小细胞肺癌相比，靶向EGFR治疗胆道恶性肿瘤的临床获益并不显著，这种异质性值得进一步研究。
FGFR
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）在细胞增殖和生长中发挥作用，其突变与胆管癌的发病机制相关。约14%肝内胆管癌存在FGFR-2突变，高于肝外胆管癌。FGFR-2突变所致疾病相对惰性，生存期更长。FGFR TKI对FGFR-2突变胆管癌显示出一定的治疗作用和可耐受性。
单臂Ⅱ期FIGHT-202研究显示，FGFR1~3抑制剂佩米替尼具有抗肿瘤活性，107例FGFR-2突变转移性胆管癌的ORR为35.5%，疾病控制率80%。开放性随机Ⅲ期FIGHT-302研究正在评估佩米替尼+吉西他滨+顺铂一线治疗转移性胆管癌的疗效。
另一FGFR1-3抑制剂infigratinib治疗FGFR-2突变晚期胆管癌也显示出治疗活性。Ⅱ期研究中，108例FGFR-2基因融合或重排胆管癌患者至少接受过一种含吉西他滨的治疗，ORR为23%。
新一代FGFR-1~4抑制剂futibatinib治疗FGFR-2融合或重排晚期胆管癌也显示出治疗活性和可耐受的安全性。开放性Ⅱ期FOENIX-CCA2研究中，103例接受过治疗患者的ORR为42%。
上述三种口服药物均已获FDA批准用于晚期FGFR-2突变胆管癌的后线治疗。
IDH1/IDH2
异柠檬酸脱氢酶（IDH）是细胞代谢的重要酶，IDH-1和-2基因突变与胆管癌癌前病变相关，13%~36%肝内胆管癌和<1%肝外胆管癌存在IDH1/2突变，女性IDH-1突变多于男性。Ⅲ期研究中，124例转移性IDH-1突变胆管癌接受IDH-1抑制剂艾伏尼布治疗，无进展生存（PFS）改善。艾伏尼布已获FDA批准作为后线治疗。Olutasidenib也是IDH-1抑制剂，Ⅰ/Ⅱ期研究正在评估其对包括肝胆肿瘤在内的实体瘤的作用。既往研究表明，IDH-1/2突变胆管癌有更多的DNA损伤，这使得聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂成为治疗可能，有研究正在评估PARP抑制剂奥拉帕利对IDH-1/2突变胶质母细胞瘤和胆管癌的作用。
HER-2/NEU/ERBB2/ERBB3
人表皮生长因子受体2（HER-2）基因扩增可导致下游受体信号通路上调，促进细胞生长和增殖，约13%胆囊癌、18%肝外胆管癌和5%肝内胆管癌过表达HER-2。回顾性研究中，9例HER-2突变胆囊癌患者经HER-2靶向治疗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或拉帕替尼）获持续缓解，虽然胆管癌的HER-2突变发生率高于胆囊癌，但5例HER-2突变胆管癌患者HER-2靶向治疗无效。
前瞻性Ⅱ期My Pathway伞式研究中，39例HER-2阳性转移性胆道恶性肿瘤患者给予曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗，ORR为23%，该结果促进了随机Ⅲ期研究的进行。Zanidatamab是HER2双特异性抗体，Ⅰ期研究中对20例治疗失败的转移性HER2阳性胆道恶性肿瘤具有抗肿瘤作用，ORR为40%，FDA授予该药为突破性治疗，目前正在进行Ⅱ期HORIZON研究。
ICI
免疫检查点抑制剂（ICI）是一组靶向免疫检查点的抗体药物，包括靶向细胞毒性T淋巴细胞因子-4 （CTLA-4）和程序性死亡-1（PD-1）/PDL-1，2017年FDA加速批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗高度微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复（MMR）缺陷的泛瘤种实体瘤。MSI-H在肝胆肿瘤的发生率0-60%不等，与用于检测的微卫星标记物不同相关。慢性胆囊炎病史患者MSI-H胆囊癌发生率增高，胰胆管畸形时MSI-H胆囊癌和胆管癌发生率更高。
Ⅲ期TOPAZ-1研究确立了化疗+ICI联合治疗在晚期胆道恶性肿瘤的标准一线治疗地位，吉西他滨+顺铂+PD-L1抑制剂组患者的24个月OS率24.9%，化疗+安慰剂组10.4%。
Ⅱ期KEYNOTE-158研究显示，PD-1抑制剂帕博利珠单抗可有效治疗MSI-H/dMMR肿瘤，其中22例胆管癌的ORR为40.9%。帕博利珠单抗对TMB-H
胆管癌也有治疗作用，并获批作为转移性MSI-H、dMMR或TMB-H实体瘤的二线治疗，包括肝胆肿瘤。Ⅱ期LEAP-005研究显示，帕博利珠单抗+仑伐替尼后线治疗未曾暴露于ICI的晚期肝胆肿瘤患者也极具前景。
PD-1抑制剂纳武利尤单抗治疗46例晚期肝胆肿瘤患者的ORR为22%，而且获得缓解的患者均为错配修复正常（pMMR）肿瘤。
NTRK
神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）家族能激活生长信号通路，对神经发育至关重要，NTRK蛋白融合与多种实体瘤相关。根据伞式研究结果，NTRK抑制剂interectinib和拉罗替尼已成为NTRK融合基因阳性转移性胆道恶性肿瘤（<1%）的治疗选择。
VEGF
血管内皮生长因子（VEGF）促进肿瘤血管生成、癌细胞生长和增殖，VEGF靶向药物可减缓肿瘤生长，高达75%肝胆恶性肿瘤过表达VEGF。Ⅱ期研究中，索拉非尼+吉西他滨治疗能改善切除术后发生不可切除的伴肝转移的胆道恶性肿瘤患者的生存。另有Ⅱ期研究显示瑞戈非尼对转移性胆道恶性肿瘤具有治疗作用。
RET
RET原癌基因编码的蛋白受体酪氨酸激酶激活时可致癌症发生。RET突变仅见于1.8%的实体瘤，表现为融合、扩增或基因突变，1.6%的肝胆肿瘤发生RET改变。Ⅱ期研究中，1例胆道恶性肿瘤患者RET TKI塞普替尼治疗后获缓解，数据截止时仍处于缓解状态。塞普替尼已获FDA批准泛瘤种适应证，因此用于治疗RET改变的胆管癌是合适的选择。
针对靶点的未来治疗
ADC
ADC包含2个主要成分：靶向细胞表面蛋白的抗体和细胞毒化疗药物载荷。已经确定了几个有前景的胆管癌细胞表面蛋白靶点，正在进行临床前研究。Yashima等评估了HER2抗体曲妥珠单抗+emtansine载荷的ADC对胆管癌细胞系的作用，显示HER-2过表达胆管癌细胞死亡增加。GPC-1是细胞表面蛋白聚糖受体，能促进细胞生长和增殖，47%的胆管癌表达 GPC-1。Yokota等评估了GPC-1抗体+ monomethyl auristatin F（MMAF）载荷的ADC的作用，体内和体外模型中均具有显著的抗肿瘤活性。Zhu的研究表明，胆管癌细胞系高表达细胞间黏附分子-1 （ICAM-1），ICAM-1是可行的治疗靶点，体内和体外研究显示ICAM-1抗体与细胞毒载荷结合时，细胞毒性增加。
过继细胞治疗
粘蛋白-1（MUC-1）是一组上皮糖蛋白，能够整合细胞生长和强壮过程，可作为肿瘤治疗靶点。淋巴因子激活杀伤细胞（LAK）是过继细胞治疗，由T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）和NK-T细胞组成。临床前模型表明，MUC-1抗体+葡萄球菌肠毒素A的ADC对胆管癌细胞系具有治疗活性，LAK细胞可增强这一作用。
CAR-T细胞治疗胆管癌的研究正在进行。临床前研究表明，MUC-1 CAR-T细胞处理胆管癌细胞系后，IFN-γ和颗粒酶B的产生显著上调。病例报告显示，EGFR结合和CD133限制性CAR-T细胞组合治疗1例难治性胆管癌，患者部分缓解持续8.5个月。
癌症疫苗
癌症疫苗在多种实体瘤中都有应用。Huang的回顾性研究显示，与胆管癌相关的抗原具有增强免疫浸润的潜能，CD247、FCGR1A和TRRAP的表达模式与T细胞过度浸润和后续免疫细胞性肿瘤炎症的增加相关。这些抗原是有前途的胆管癌定向疫苗靶点。
讨论
胆道恶性肿瘤诊断时多已晚期，总体预后较差。全外显子测序开创了恶性肿瘤的靶向治疗时代，靶向FGFR和IDH-1治疗已获批用于该类患者的后线治疗。少见驱动突变如BRAF和NTRK，也能为某些患者亚群带来治疗获益。虽然化疗联合ICI已成为标准治疗，但多数患者对ICI原发或继发耐药，因此需要探索其他免疫成分克服耐药的治疗策略，过继细胞治疗和癌症疫苗已显示出一定前景，目前处于早期临床研究中。
Hadfield M J, DeCarli K, Bash K, et al. Current and Emerging THERapeutic Targets for the Treatment of Cholangiocarcinoma: An Updated Review. Int J Mol Sci. 2023;25(1):543. doi:10.3390/ijms25010543
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