霍奇金淋巴瘤（HL）是一种源自淋巴系统的恶性肿瘤，其中经典型HL（cHL）约占HL的90%，是最为常见的类型。尽管近年来在HL治疗领域已取得了显著进展，但对于晚期（III或IV期）cHL患者而言，仍存在治疗效果提升和副作用降低的需求。近期，NEJM杂志在线发表了一项关键性临床3期研究[1]，探讨了纳武利尤单抗联合化疗（N+AVD）在晚期cHL中的应用价值。同期NEJM还发布了述评[2]，对这一研究进行了深入解读。本文将旨在整合两篇文章的核心内容，共同探讨新方案（N+AVD）在cHL治疗中的意义及其未来发展趋势。
聚焦现况——在当下HL的临床实践中，风险与收益难以平衡
cHL作为一种高治愈率的淋巴系统恶性肿瘤，通过标准化疗方案，许多患者可以获得长期无病生存。然而，对于晚期（III或IV期）患者，传统疗法如ABVD方案（阿霉素、博来霉素、长春花碱和达卡巴嗪）的疗效受限，且副作用较为明显[3, 4]。近年来，维布妥昔单抗（Brentuximab Vedotin，BV）被引入治疗方案，与AVD组成BV+AVD方案，显示出改善疗效的潜力[5]。然而，BV的应用也带来了新的挑战[6]：
增加的毒性：在成人患者中，BV的加入显著增加了治疗相关的毒性反应，影响了患者的生活质量和治疗依从性。
巩固性放疗的需求：超过50%的儿科HL患者，在接受BV治疗后仍需进行巩固性放射治疗，这增加了整体治疗的复杂性和长期副作用的风险。
复发问题：尽管疗效有所提升，但HL患者出现疾病复发仍然是一个亟待解决的问题，提示需要探寻更有效的治疗策略。
在此背景下，免疫检查点抑制剂，特别是程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂，成为研究的热点。纳武利尤单抗（Nivolumab）作为一种PD-1抑制剂，已在复发或难治性HL中展现出显著的疗效，且副作用相对可控。这为其在新诊断晚期HL患者中的应用提供了理论基础。
免疫疗法革命——纳武利尤单抗联合AVD使晚期cHL患者PFS提升至92%
近期，NEJM杂志发表了一项由美国学者Herrera等人主导的III期、多中心、开放标签、随机对照试验[1]，旨在评估纳武利尤单抗联合AVD（N+AVD）与维布妥昔单抗联合AVD（BV+AVD）在新诊断的III或IV期cHL患者中的疗效和安全性（图1）。
研究方法
患者纳入：年龄 ≥12岁的新诊断晚期cHL患者。
随机分组：患者被随机分配到N+AVD组或BV+AVD组。
主要终点：无进展生存期（PFS），即从随机化至疾病进展或任何原因死亡的时间。
关键研究结果
PFS的显著延长：
在第二次计划的中期分析中（中位随访12.1个月），N+AVD组相较于BV+AVD组，疾病进展或死亡风险降低了52%（HR=0.48；95%CI 0.27-0.87；P=0.001）。
随后，在中位随访2.1年（范围0-4.2年）的分析中，N+AVD组的2年PFS达到92%（95%CI 89%-94%），而BV+AVD组为83%（95%CI 79%-86%），进一步证实了N+AVD的优势（HR=0.45；95%CI 0.30-0.65）。
在总生存率方面，N+AVD组的2年总生存率达到99%，7例患者死亡，活性对照组的2年总生存率为98%，14例患者死亡。N+AVD组合疗法将患者死亡风险降低61%（HR=0.39；95%CI 0.15-1.03）。
安全性分析：
免疫相关不良事件：N+AVD组中，免疫相关不良事件的发生率低，且大多数为轻至中度。
治疗中断：BV+AVD组中，由于毒性导致的治疗中断发生率更高，提示BV的耐受性较差。
放疗需求减少：仅有7例患者接受了放射治疗，表明新方案可能减少对巩固性放疗的需求。
研究结论
纳武利尤单抗联合AVD方案在提高无进展生存期的同时，展现出更好的安全性，为晚期cHL患者提供了一种更为有效且耐受性良好的治疗选择。
同期述评——解析HL未来的发展趋势
在NEJM杂志同期发表的述评《Therapy for Hodgkin’s Lymphoma — Can It Get Any Better?》中[2]（图2），Armitage教授等人对该研究进行了深入的解读和评价。他们指出，HL的治疗在过去几十年中取得了显著的进步，但如何在提高疗效的同时减少副作用，仍然是临床面临的重大挑战。
Armitage教授在述评强调：“纳武利尤单抗联合AVD方案的成功，标志着免疫疗法在初治晚期cHL中的应用取得了突破性进展。与传统疗法相比，新方案不仅提高了患者的无进展生存期，而且副作用更小，耐受性更好。这一发现为晚期cHL的治疗带来了新的希望。”
展望未来，免疫检查点抑制剂有望成为cHL治疗的核心组成部分。其独特的作用机制，使得治疗具有更高的特异性和有效性。同时，优化治疗方案、降低治疗相关的毒性反应，将成为研究的重点方向。具体而言：
首先，个体化治疗将受到更多关注。通过生物标志物和基因检测，筛选出最有可能从免疫疗法中受益的患者，有助于提高治疗的精准性和有效性。这需要更多的临床研究来确定可靠的预测指标。
其次，长期随访和真实世界数据的积累，将为评估新方案的长期疗效和安全性提供重要依据。虽然当前的研究结果令人鼓舞，但仍需更长时间的观察，了解新方案对整体生存率和远期副作用的影响。
此外，治疗成本和可及性也是需要考虑的问题。纳武利尤单抗等免疫检查点抑制剂的费用较高，如何在临床实践中广泛应用，确保更多患者受益，亟需政策支持和医疗资源的合理配置。
最后，结合其他新型疗法，如靶向治疗、细胞治疗等，多学科协作，将进一步推动HL治疗的进步。多种疗法的联合应用，有望实现协同增效，攻克目前治疗的难点和瓶颈。
总的来说，纳武利尤单抗联合AVD方案的成功，揭示了免疫疗法在cHL治疗中的巨大潜力。未来，随着更多研究的深入，以及新技术和新理念的引入，cHL的治疗将迎来新的发展机遇，为患者带来更大的福祉。
编者按
纳武利尤单抗联合AVD方案在晚期cHL的治疗中展现出显著的疗效优势和更好的安全性，标志着该领域的重要进步。结合免疫治疗的独特机制，新方案有望成为新的标准治疗，为患者带来更高的治愈率和更好的生活质量。未来，随着更多研究的开展和长期数据的积累，我们有理由相信，免疫治疗在cHL中的应用将更加广泛和深入，推动该领域迈向新的高度。
[1] HERRERA A F, LEBLANC M, CASTELLINO S M, et al. Nivolumab+AVD in Advanced-Stage Classic Hodgkin’s Lymphoma [J]. New England Journal of Medicine, 2024, 391(15): 1379-89.
[2] ARMITAGE J O, LONGO D L. Therapy for Hodgkin’s Lymphoma — Can It Get Any Better? [J]. New England Journal of Medicine, 2024, 391(15): 1452-4.
[3] ENGERT A, DIEHL V, FRANKLIN J, et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study [J]. J Clin Oncol, 2009, 27(27): 4548-54.
[4] GORDON L I, HONG F, FISHER R I, et al. Randomized phase III trial of ABVD versus Stanford V with or without radiation therapy in locally extensive and advanced-stage Hodgkin lymphoma: an intergroup study coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2496) [J]. J Clin Oncol, 2013, 31(6): 684-91.
[5] ANSELL S M, RADFORD J, CONNORS J M, et al. Overall Survival with Brentuximab Vedotin in Stage III or IV Hodgkin's Lymphoma [J]. N Engl J Med, 2022, 387(4): 310-20.
[6] KELLY K M, FRIEDBERG J W. Classic Hodgkin Lymphoma in Adolescents and Young Adults [J]. J Clin Oncol, 2024, 42(6): 653-64.
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