世界肺癌大会（WCLC）是肺癌领域最具影响力的学术会议，2024 WCLC大会于当地时间2024年9月7日-10日在美国圣地亚哥盛大召开。广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）已迎来免疫治疗新时代，然而前进的脚步从未停歇，研究者在不断探索新的治疗模式，山东省肿瘤医院于金明院士团队开展的ES-SCLC-1st-IIT-SHR1316-CRT研究为免疫联合模式提出了新思路。2024 ASCO大会上的初步结果显示此联合模式的中位总生存期（OS）达到21.4个月，刷新了生存新高度。今年WCLC大会上，山东省肿瘤医院王琳琳教授再次公布生物标志物探索性分析结果。【肿瘤资讯】特邀山东省肿瘤医院王琳琳教授解读最新进展与未来方向。
特邀嘉宾：王琳琳教授
山东省肿瘤医院，胸部放疗三病区主任
干部保健办公室主任
山东省“泰山学者”青年专家
第十二届山东省青年科技奖
中国抗癌协会第二届青年理事会常委理事
中国健康促进基金会肺癌专业委员会常务委员
山东省临床肿瘤学会青年理事会主任委员
山东省抗癌协会肺癌分会副主任委员
山东省医学会姑息医学分会副主任委员
不懈探索：ES-SCLC全新免疫时代，免疫联合新模式多点开花
Q1：ES-SCLC是非常难治的肺癌组织学类型。随着免疫治疗的发展，此类患者已经迎来了新的治疗选择。请您简单介绍下，目前ES-SCLC的治疗现状和面临的问题有哪些？
王琳琳教授：目前，免疫联合化疗已经成为了ES-SCLC的一线治疗标准方案，对比传统的EC/CP化疗方案，免疫联合化疗为患者带来了难得的生存获益。例如CAPSTONE-01研究显示[1]，阿得贝利单抗＋EC化疗方案一线治疗ES-SCLC的中位OS达到15.3个月，3年OS率达到21.1%，即超过五分之一的患者有望通过治疗获得超过3年的长生存。IMpower133和IMbrella A研究显示[2]，一线免疫联合化疗用于ES-SCLC患者时的5年OS率可达到12%，这在化疗时代是难以想象的。
尽管如此，目前一线化疗联合免疫的中位OS仍在12-16月之间，这仍然难以令临床医生和患者满意，为进一步提高疗效，我们看到很多研究都在尝试更多的联合治疗模式。例如，不久前发表于Nature Medicine的ETER701研究[3]，便采取了PD-L1单抗+化疗+抗血管生成药物的四药方案，并成功实现了19.3个月的中位OS，对比单纯化疗组延长7.4个月，降低了38%的死亡风险，这是不错的研究结果。
刷新高度：免疫联合化疗序贯胸部巩固放疗用于ES-SCLC，中位OS达21.4个月
Q2：免疫治疗已经为ES-SCLC带来了明显生存获益。您的研究团队进一步探索了免疫治疗联合化疗序贯放疗模式的潜力，并在多个学术会议上公布了优异结果。您认为这种联合模式用于ES-SCLC的优势体现在哪些方面？
王琳琳教授：这项由于金明院士牵头指导，我和陈大卫教授共同开展的II期研究探索了新型免疫联合化疗序贯胸部巩固放疗模式在ES-SCLC中的应用，我很荣幸分别在2023年ASTRO大会、今年ASCO大会上口头汇报了这项研究的结果。
既往研究发现，放疗可以通过上调PD-L1表达水平改变肿瘤的免疫微环境，使“冷肿瘤”变为“热肿瘤”。在此基础上，我们开展了ES-SCLC-1st-IIT-SHR1316-CRT研究——旨在评估阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗一线治疗ES-SCLC的有效性和安全性，这是首个针对中国ES-SCLC患者，探索免疫联合化疗序贯胸部放疗一线治疗疗效的II期研究。
放疗剂量的提升并不一定能为患者带来更多获益。因此，我们确定了患者可耐受前提下的最合适剂量。研究共纳入67例患者，基线脑转移患者占32.8%，肝转移患者占31.3%。入组患者接受阿得贝利单联合化疗4~6个周期诱导治疗后；给予产生应答患者阿得贝利单抗+胸部巩固放疗（≥30Gy/10f或≥50 Gy/25f，45例）及后续给予阿得贝利单抗维持治疗。
结果显示，从诱导治疗起，ITT人群的中位PFS达到10.1个月，中位OS达到21.4个月，1年OS率和2年OS率分别为74.1%、39.7%，这一结果成功创造了目前一线免疫联合治疗模式下ES-SCLC领域的最好生存数值。同时，研究也观察到这种联合模式能为患者带来优异的肿瘤缓解率（ORR 71.6%）和疾病控制率（DCR）（89.6%）。安全性结果显示出良好的耐受性，最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少等化疗相关的血液学毒性，≥3级肺炎发生率仅6%。
这项研究两次入选国际会议口头报告，体现出领域内权威组织和专家对研究结果和这种联合模式的高度认可。我们将继续开展大型3期临床研究，以进一步验证这一治疗模式的疗效和安全性。
精准分析：基因组/转录组生物标志物有望助力筛选优势人群
Q3：今年WCLC大会上，您进一步公布了该研究生物标志物事后分析结果。请您解读主要研究结果及其临床意义？
王琳琳教授：今年WCLC大会上，我们再次更新了本研究的生物标志物事后分析结果[5]。研究共收集了55例患者的生物样本，包括组织样本，以及患者自治疗开始（C1D1），第三周期（C3D1）和第七周期（C7D1）时的血浆样本和外周血单核细胞（PBMC），并进行了全基因组分析。生物标志物分析人群（n=55）和研究整体人群（n=67）之间的基线特征均衡可比。研究随访截至2023年12月22日，研究发现，在组织样本（n=28）和外周血样本（n=35）中，携带TP53/RB1共突变患者的疗效较差，这两种样本中携带TP53/RB1共突变患者的PFS HR分别为2.85、2.76，OS HR则分别为3.35、3.87。
组织样本中，高水平TMB患者的PFS（HR=0.27，P=0.053）和OS（HR=0.37，P=0.086）较长，这也与既往认识中，高水平TMB患者更容易从免疫治疗中获益的趋势相符。而在C7D1（n=14）时ctDNA阳性患者的PFS更差（HR=12.28，P=0.0069），提示了ctDNA清除与否对疗效的预测价值。
此外，放疗敏感性指数（RSI）或GARD评分与TRT联合免疫治疗的疗效相关。而CD274（HR=0.33，P=0.066）或YAP1表达较高患者的PFS较长（HR=0.3，P=0.044）。
根据基线PBMC的集群分类，集群1（免疫调节）和集群2（促炎）对研究方案的反应相反（集群2 vs. 1：PFS，HR=0.15，P=0.01；OS，HR=0.15，P=0.031），基线ZNF683+ CD8+ T细胞较高的患者（集群2）对比基线调节性T细胞较高患者的PFS获益更多（PFS，HR=0.14，P=0.04；OS，HR=0.2，P=0.028）。
在免疫治疗领域，筛选获益优势人群是非常重要的探索方向，本次事后分析发现，相关基因组和转录组生物标志物具有预测疗效的潜力，某些生物标志物与阿得贝利单抗联合化疗序贯放疗的临床获益相关，希望本次结果可以指导未来临床研究的开展，并为临床实践提供一定的参考。
前景可期：多种免疫联合模式、新型ADC、生物标志物探索将开辟新未来
Q4：为进一步改善患者的生存获益，在ES-SCLC一线或后线治疗领域，您认为还有哪些研究方向值得进一步探索？
王琳琳教授：
免疫联合治疗的探索：阿得贝利单抗等PD-1/PD-L1单抗在展现出令人瞩目的研究结果，更多的联合治疗模式值得的进一步探索。例如，上述提到的ETER701研究，以及本次WCLC大会上有两项值得关注的研究公布了设计方案，分别是阿得贝利单抗联合法米替尼[6]，以及阿得贝利单抗联合法米替尼和化疗一线治疗ES-SCLC[7]。
新型疗法联合策略的探索：新型联合方案的发展如火如荼，新型药物在ES-SCLC中的应用值得期待。目前针对新型DLL3靶点的双特异性T细胞接合疗法tarlatamab已获得了小细胞肺癌的适应症，亦有针对不同靶点的ADC药物正在研发中，比如靶向B7-H3的ADC已显示出良好耐受性和初步抗肿瘤活性，本次WCLC大会上，研究者还口头汇报了SHR-A1921（TROP2 ADC）1期人体试验结果[8]。结果显示，SHR-A1921在历经多线治疗的ES-SCLC中显示出了初步的疗效和可控的安全性。期待未来新型创新疗法能为ES-SCLC带来新的突破和新的治疗选择。
生物标志物的相关探索：生物标志物的探索仍然是免疫治疗未来发展的重要方向。如何在不同亚型、分子层面识别治疗获益优势人群，或者开拓新型的精准治疗策略，都是未来非常重要的探索方向。本次WCLC大会上有一项研究报告了SMARCA4作为神经内分泌亚型关键调节因子的证据，并提示SMARCA4可作为治疗靶点的潜力。
总体而言，当下ES-SCLC的预后仍然难以令我们满意，目前仍然有很多问题有待解决，我们期待看到ES-SCLC领域的下一个突破，以进一步提高疗效，改善患者长期生存。
[1] Cheng Y, Wang J, Zhou C, et al. 84P Adebrelimab plus chemotherapy (chemo) as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (ES-SCLC): 3-year update of the phase III CAPSTONE-1 study[J]. Immuno-Oncology and Technology, 2023, 20.
[2] Liu S V, Dziadziuszko R, Sugawara S, et al. OA01. 04 five-year survival in patients with ES-SCLC treated with atezolizumab in IMpower133: imbrella a extension study results[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023, 18(11): S44-S45.
[3] Cheng Y, Chen J, Zhang W, et al. Benmelstobart, anlotinib and chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer: a randomized phase 3 trial[J]. Nature Medicine, 2024: 1-10.
[4] Chen D, Zou B, Li B, et al. Adebrelimab plus chemotherapy and sequential thoracic radiotherapy as first-line therapy for extensive-stage small–cell lung cancer (ES-SCLC): a phase II trial[J]. eClinicalMedicine, 2024, 75.
[5] L. Wang, et al. Post-hoc Biomarker Analysis of Adebrelimab Plus Chemotherapy and Sequential Radiotherapy as First-Line Therapy for ES-SCLC. 2024 WCLC. P1.06B.10.
[6] T. Chen, et al. Preliminary Efficacy and Safety of Adebrelimab Plus Famitinib as Later-line Treatment for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: A Phase 2 Trial. 2024 WCLC. EP.13A.01.
[7] Y. Zhao, et al. Adebrelimab Combined with Famitinib and Chemotherapy as First-Line Therapy for ES-SCLC: A Phase II, Single-Arm Exploratory Research. 2024 WCLC. EP.13A.02.
[8] J. Wang, et al. SHR-A1921, A TROP-2 Targeted Antibody-Drug Conjugate (ADC), In Patients (pts) with Advanced Small-Cell Lung Cancer (SCLC). 2024 WCLC. OA04.05.
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