2024年第21届欧洲神经内分泌肿瘤学会年会（ENETS）会议已于今年3月举行。在本次年会上，神经内分泌肿瘤的诊断技术和局部治疗热点频频：功能影像在神经内分泌肿瘤患者的预后预测中大显神威，液体活检在神经内分泌肿瘤的精准诊疗中显示重要意义，新型手术策略也给神经内分泌肿瘤患者带来更多曙光。本文将对相关研究结果予以解读，以飨读者。
一、预后预测和术后复发风险预测
神经内分泌肿瘤（NET）中，胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）最为常见。虽然，UICC/AJCC制定的TNM分期系统是评估恶性实体肿瘤进展程度、预后的基石。然而，GEP-NEN是一类高度异质性肿瘤，生物学行为既包括了惰性生长、缓慢生长的低度恶性肿瘤，亦存在易复发转移的高度恶性亚型。因此，仅仅依靠TNM系统进行预后判断远远不够。随着肿瘤学专家对于GEP-NEN认识的逐渐加深，在TNM基础之上，病理类型（高、中、低分化）及增殖指数（G1、G2、G3级）成为评价GEP-NEN恶性程度和预后的重要指标。
随着技术手段的不断进步，GEP-NEN的治疗呈现出更为精准化的发展。为了给GEP-NEN患者提供更为个体化的治疗，肿瘤学家们进行了不懈的努力。在今年的ENETS大会上，就有研究者公布了GEP－NEN预后预测以及术后复发风险预测的进展。
TOPIC 1: MTV或将成为GEP－NEN的预后预测指标
18F－FDG是常用的广谱肿瘤PET显像剂，其摄取和滞留主要取决于葡萄糖转运体的表达和磷酸化水平。对于分化程度低，恶性程度高的肿瘤，18F－FDG的敏感度高。NET异质性明显，早期诊断率低，而18F-FDG PET/CT的出现，使NET患者的组织学分级和预后预测有了有力工具。当前，在该领域肿瘤代谢体积（MTV）对于NET的预后预测情况尚不可知。
为了明确18F－FDG PET/CT代谢参数MTV是否能预测晚期GEP-NEN患者的预后。Chan D等研究者公布了一项多中心回顾性研究1。该研究所纳入的患者均为接受了18F－FDG PET/CT的晚期GEP-NET。在三个中心获取患者影像学资料时，采取了统一的标准，并采用半自动MIM软件工作流程在平坦的SUV 4阈值上进行轮廓和验证。该研究的主要终点是总生存期（OS）。根据中位数将患者分为“高”和“低”MTV组，并通过对数秩检验和多变量分析比较两个结果队列的OS。
研究共纳入231例GEP-NEN患者，其中男性占50%，原发部位在胰腺和小肠的患者占比分别为45%和42%。根据2019年世界卫生组织（WHO）分级标准，G1、G2、G3和分级未知的患者占比分别为23%、52%、21%和4%。中位随访时间27个月时，中位OS达到了38.6个月。值得注意的是高MTV组患者，不仅OS相比低MTV组患者更短（23.8个月vs未达到），治疗失败的中位时间亦更短（11.7个月vs16.9个月，HR 1.52, 95% CI 1.12-2.06, p=0.007）。组织学分级越高，MTV值更高。在纳入年龄、分级、性别、SUVmax和MTV等多因素进行分析显示，只有MTV（p<0.001）和分级（p=0.001）是OS的独立预后因素。
总之，MTV是GEP-NEN的一个预后生物标志物。GEP－NET的FDG PET报告应同时评价FDG的摄取程度和摄取量。
TOPIC 2:TPX2、CEP55以及BIRC5可以成为胰腺神经内分泌肿瘤的预后预测指标
胰腺神经内分泌肿瘤（Pan－NET）发病率低且异质性高。虽然，近年来有关Pan－NET分子机制的研究日益增多，Pan－NET的临床诊断、治疗亦有新的进展，但目前预测Pan－NET患者预后的传统手段仍然存在局限性。
为了更好地进行Pan－NET患者预后的预测。来自南京鼓楼医院的汤琪云教授团队在今年的ENETS大会上，发布了一项探索性研究2。不仅发现了新型的Pan－NET预后预测生物标志物，而且建立了生存预测模型。
在该研究中，研究者首先下载了4例Pan－NET患者的mRNA测序数据集和1个微阵列测序数据集，然后，利用R软件识别三组（Tvs N,G2 vs G1,G3vs G2）之间共同的DEGs。探讨DEGs表达与Pan－NETs临床特征及预后的关系。再次，根据COX分析构建模态图，并与传统模型进行效力比较。通过体内和体外研究，分析TPX2和CEP55在Pan－NET预后预测中的作用。
研究结果发现，TPX2、CEP55和BIRC5均是Pan－NET患者预后预测颇具潜力的标志物。与此同时，建立起了相比传统模型更为有效的生存模型。研究者还发现了TPX2和CEP55能够促进Pan－NET细胞的增殖、迁移和侵袭，并可抑制细胞凋亡。因此，TPX2和CEP55或可成为Pan－NET的治疗靶点。
TOPIC 3: 胰腺手术后神经内分泌肿瘤复发风险的预测，应该将功能影像学与病理学进行联合
众所周知，手术是非转移性Pan－NET患者的主要治疗手段，然而，Pan－NET患者的术后复发常导致治疗失败。Pan－NET患者个体间的差异大，使得非转移性的Pan－NET患者在术后的复发率不同。当前，对于非转移性Pan－NET患者，尚缺乏可靠、标准的复发预测手段。随着68Ga-DOTATOC一类功能影像手段出现，使得Pan－NET患者术后复发风险的预测成为可能。
为了评价术前68Ga-DOTATOC参数的预后价值，并将其与其他预后因素相结合，以建立预测Pan－NET复发的模型。在今年的ENETS大会上，Pencréac'h S等研究者开展了一项多中心回顾性研究3。该研究纳入了来自7家医院进行手术的非转移性Pan－NET患者，共计157例。这些患者在基线时，至少进行了一次PET-68Ga-DOTATOC检查。通过多变量分析，进行预后预测因素的分析。
研究结果显示，这些患者3年的无病生存（DFS）率为83%，其中，重要的影响预后的影像学因素为SUVmax、生长抑素受体表达的肿瘤体积和熵，而影响预后的病理因素包括年龄、经组织学检查的Ki-67、血管浸润。术前模型曲线下面积为0.77［0.645-0.88］，术后模型曲线下面积为0.86［0.76-0.95］。
总之，在术前应用PET成像参数联合临床病理因素，可以帮助进行非转移性散发性Pan－NET患者的预后分层。这为Pan－NET患者制定更为个体化的治疗方案，提供更为可靠的依据。
二、神经内分泌肿瘤局部治疗的进展和挑战
神经内分泌肿瘤局部治疗的进展主要体现在放疗和手术进展两个方面。
第一个方面是放射治疗的进展。众所周知，选择性体内放疗（SIRT）是用于肝脏定向的新型放射疗法。对于不可切除的肝转移，SIRT在单独使用和联合治疗时可以起到缩小病灶、延长患者生存期的作用。当前，SIRT在不可切除的神经内分泌肿瘤（NENLMs）肝转移中显示出良好的效果，疾病控制率（DCR）较高。
为了评估采用SIRT治疗NENLMs后10年的疗效，Briol D等研究者公布了一项单中心的回顾性研究4。该研究纳入2011－2021年连续接受SIRT治疗的50例NENLMs患者，主要原发部位为胰腺（46%）和小肠（36%），G1、G2、G3占比分别为10%、46%和44%。主要研究终点是2个月、4个月和12个月的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），次要终点是OS、肝脏无进展生存期（Liver-PFS）、临床反应（NET相关症状改善）和安全性。
研究结果显示，2个月、4个月和12个月的ORR和DCR分别为16％和80%、22%和92%、32%和82%。中位总生存为94.2个月。1年和2年生存率分别为76％和72%。Liver-PFS为3.91个月。影响OS和Liver-PFS的预后因素包括组织学分级和早期（2个月）DCR。10例患者中有7例NET（6例类癌综合征，1例胰岛素瘤）相关症状得到改善。3-4级不良事件为淋巴细胞减少（12%）和胆汁淤积（6%）。1例患者在SIRT后7个月死于SIRT诱导的肝脏疾病。该患者有与长期饮酒相关的潜在肝脏疾病。
总之，SIRT对NENLMs患者有效，具有较高的DCR和良好的安全性。G1-2级和早期DCR与更好的OS和肝- PFS相关。
另一方面是新型手术治疗的出现。手术是胰腺边缘可切除或局部晚期NET的唯一治疗方法，然而，目前关于门静脉切除术（PVR）治疗局部晚期NET的手术率和术后预后的资料很少。
为了明确PVR在局部晚期NET中的治疗效果和影响预后的因素。Nießen, A. 等研究者等通过数据库进行前瞻性研究5。研究者根据国际胰腺外科研究小组（ISGPS）的标准对PVR进行分类。在配对分析中，进行临床病理特征、OS和DFS的分析，并与标准切除（SR）进行比较。
该研究结果显示在666例切除的pNEN患者中有54例（8%）行PVR。 如果能够实现根治性切除，门静脉切除（PVR）可以提供出色的疾病特异性和OS，因此应考虑在晚期pNEN中进行PVR治疗
三、未来，GEP－NEN的诊疗趋向更为精准化的发展
随着基因组学、代谢组学、影像组学等研究的日益深入，GEP－NEN的预后和复发风险预测呈现了更为精准化的发展。通过本次ENETS大会所公布的研究可知，不仅功能影像学可以提供GEP－NEN的预后和复发风险数据，同时，新型生物标志物的涌现，也为GEP－NEN的预后预测提供更多参考。未来，如何将功能影像数据与病理进行融合，进行预后和复发风险预测成为大家更为关注的话题。
GEP－NEN的局部治疗进展在今年的ENETS大会上亦颇为亮眼。SIRT为NENLMs患者提供了更具性价比的治疗方案，而PVR的治疗亦为晚期pNEN提供了长生存的可能。未来希望在这些领域能够进行更多前瞻性的研究，进而为临床应用提供更多借鉴。
审批码：LAN0021278-52742，有效期至2025-04-07，资料过期，视同作废
1. 2024ENETS，Abstract H05
2. 2024ENETS，Abstract F26
3. 2024ENETS，Abstract J16
4. 2024ENETS，Abstract G02
5. 2024ENETS，Abstract J13
苏公网安备 32059002004080号
