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KRAS/STK11/KEAP1共突变NSCLC代谢组学特征和治疗敏感性

09月07日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

STK11或KEAP1失活突变与KRAS突变同时发生会显著增强肿瘤的侵袭性,导致患者对化疗和免疫治疗反应不佳。因此,有必要进一步了解KRAS/STK11/KEAP1共突变型NSCLC特征,并改善治疗策略。为此,有研究者基于大型真实世界NSCLC转录组数据集,探索了KRAS/STK11/KEAP1共突变型NSCLC代谢组学特征及其对不同治疗方案的敏感性。相关成果已于2024年ASCO大会上公布,本文对此进行简要解读和分享,希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考,造福更多肺癌患者。

研究背景

STK11是一种抑癌基因,可调控细胞增殖和基因组修复,有研究提示STK11基因突变与免疫治疗效果欠佳相关。KEAP1编码蛋白调控Nrf2稳定性,从而间接影响细胞氧化还原应激过程。虽然KEAP1突变可导致肿瘤同源重组修复(HRR)缺陷,肿瘤突变负荷(TMB)升高,但KEAP1突变肿瘤却通常对免疫治疗不敏感。

在非小细胞肺癌(NSCLC)中,STK11或KEAP1失活突变与KRAS突变同时发生会显著增强肿瘤的侵袭性,导致患者对化疗和免疫治疗反应不佳。因此,需要开发新的治疗策略以改善KRAS/STK11/KEAP1共突变型(KSK)NSCLC患者的预后。本研究基于大型真实世界NSCLC转录组数据集,探索了KSK NSCLC代谢组学特征及其对不同治疗方案的敏感性。

研究方法

收集在Caris Life Sciences进行DNA(592基因组或全外显子组测序)和RNA(全转录组测序)二代测序的KRAS突变(MUT)型NSCLC临床样本(N=7210)。依据肿瘤分子特征,将样本分组:KRASMUT/STK11MUT/KEAP1MUT(KSK;N=698)、KRASMUT/STK11MUT/KEAP1野生型(WT)(KS;N=786)、KLASMUT/STK11WT/KEAP1MUT(KK;N=466)和KRASMUT/STK11WT/KEAP1WT(K;N=4536)。依据保险索赔记录获得患者真实世界的总生存期(OS)数据,并使用Kaplan-Meier对OS进行评估。此外,在KRAS/STK11/KEAP1共突变、单基因突变和野生型细胞系中进行了体外CRISPR筛选、大规模RNA测序和磷酸激酶阵列分析,以更好地表征这些细胞模型。

研究结果

与STK11突变相比,KEAP1突变与OS相关性更强(KS、KK和KSK组患者中位OS分别为17.6、7.83和7.23个月)。具体到接受免疫治疗的患者,该结论同样成立(图1)。

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图1、在全队列(左)和接受免疫治疗(右)的患者中,对比KS、KK和KSK组患者中位OS生存曲线

KSK和KK组临床样本中显著上调的通路包括脂肪酸代谢和氧化还原通路(图2)。与单基因突变或野生型样本相比,KSK组临床样本中SLC7A11(KSK/KK=1.28,KSK/KS=4.82,KSK/K=10.24;所有q<0.01)和SCD1(KSK/KS=1.19,KSK/K=1.24;所有q<0.05)等铁死亡逃逸和代谢相关基因显著上调(图3)。

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图2、对比KS、KK和KSK组样本差异基因的富集通路

3.png图3、对比KS、KK和KSK组样本差异表达基因

为了证实上述基于临床标本的研究发现,研究者通过CRISPR/Cas9基因筛查确定了脂肪酸代谢和铁死亡相关调节基因SCD1和SLC7A11作为KSK细胞系的潜在治疗靶点。靶向抑制SCD1基因可增强铁死亡诱导剂erastin的作用。相较于单基因突变或野生型细胞系,靶向抑制SCD1基因可以导致KSK细胞更强的整体代谢组学改变,包括参与脂质和葡萄糖代谢的关键通路(图4)。此外,在KSK同基因型小鼠模型中,药物抑制SCD1基因表达可导致显著的肿瘤退缩,并增强SLC7A11抑制剂的抗肿瘤效果(图4)。

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图4、在动物模型中探索SCD1和SLC7A11作为KSK细胞系治疗靶点的潜力。靶向抑制SCD1基因导致KSK细胞整体代谢组学改变(左);SCD1抑制剂±SLC7A11抑制剂的抗肿瘤效果。

研究结论

本研究首次证实铁死亡相关基因SCD1和SLC7A11在KSK患者肿瘤和临床前模型中调节代谢和铁死亡逃逸方面的重要作用。该研究数据进一步加深了对NSCLC铁死亡的理解,以及在KRAS突变NSCLC临床试验中转化SCD1抑制剂和铁死亡诱导剂的潜力。

参考文献

本文主要参考Triparna Sen, et al. Metabolic profile and therapeutic vulnerabilities of multi-omic characterization of KRAS/STK11/KEAP1 co-mutant non–small cell lung cancer (NSCLC). 2024 ASCO Abstract #8576. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 8576). 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8576。

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