根据GLOBOCAN 2022发布的数据显示，结直肠癌发病率位居全球恶性肿瘤第三位[1]，严重影响人类健康。此外，早发性结直肠癌（年龄≤50岁）在全球范围内日益受到关注。随着医学的进步，结直肠癌治疗方式的增加、治疗方案的改善及手术术式的改进等综合治疗为结直肠癌患者带来长久的生存获益。Eng C等在The Lancet（柳叶刀）杂志上发表题为“结直肠癌”的综述（IF=98.4）[2]，其精彩内容有哪些呢？【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。
引言
结直肠癌研究的最新进展大大提高生物学知识、治疗方案和总生存期（OS）。结直肠癌是2020年全球发病率第三的恶性肿瘤，有200万新发病例[3]。中位发病年龄约67岁，但约10%的患者小于50岁。该综述旨在提供结直肠癌临床进展的全球多学科观点。
发病率
在高收入国家进行的研究表明，结肠直肠癌中老年患者的发病率在下降。然而，在新兴经济体以及全球年轻人（<50岁）中发现其发病率在增加。2018年，国际癌症研究机构（IARC）报告称，欧洲、北美、澳大利亚、新西兰和东亚的结肠癌发病率最高，直肠癌的分布也相似。根据IARC数据，到2040年，将有320万例新病例及160万死亡病例（与2020年相比，分别增加63%和73.4%）。预计将有80%以上的病例发生在人类发展指数（HDI）较高或非常高的国家。
早发性结直肠癌
早发性结直肠癌（EOCRC）是指年龄小于50岁的成人。在全球范围内，2004年至2006年，EOCRC每年的百分比分别增加了7.9%（20-29岁）、4.9%（30-39岁）和1.6%（40-49岁）。通过美国流行病学和最终结果监测的数据库（1975-2010年）的关键分析估计，到2030年，20-30岁队列的结肠癌和直肠癌发病率分别增加了90%和124.2%。总体而言，EOCRC发病率上升已在全球几项后续研究中得到验证。研究人员建议所有EOCRC患者在开始任何类型的治疗前接受生育咨询。精子、卵母细胞和胚胎保存仍然是普遍接受的标准，但其他保存生育力的方法应与专门的专家讨论。
代谢综合征
代谢综合征包括高血糖、血脂异常、腹型肥胖和高血压。流行病学研究调查了代谢综合征与结直肠癌风险和死亡率之间的关系，结果并不一致。一项荟萃分析确定，代谢综合征与两性发病率增加25%以及男性癌症死亡率增加15%相关。一项队列内病例对照研究发现，代谢综合征与EOCRC相关（OR值为1.25）；存在一种、两种或≥三种代谢状况分别与发生风险增加9%、12%和31%相关（Ptrend<0.001）。
遗传性综合征
患者的基因可能被证明对其预后、治疗和患者及其亲属的恶性肿瘤预防至关重要。遗传性综合征可能导致结直肠癌或其他原发性癌症的诊断。例如Lynch综合征，它归因于DNA错配修复基因的种系突变。通过任何错配修复蛋白MLH-1、MSH2、MSH6和PMS2的表达缺失，免疫组化鉴定显示DNA错配修复缺陷（dMMR）。这种缺失表明微卫星不稳定。微卫星不稳定状态可以通过PCR或新一代测序来确定。建议所有EOCRC、dMMR或有结直肠癌家族史的患者完成生殖系检测。例外情况是BRAF V600E突变的MLH-1缺失，这与MLH-1高甲基化有关，归因于散发性结直肠癌。
临床表现和诊断
尽管结直肠癌筛查的增加降低了总发病率，但许多EOCRC患者表现为晚期疾病；同时低收入国家死亡率在增加。其中典型体征和症状包括：便血或黑便、腹痛、其他原因不明的缺铁性贫血或排便习惯改变。较少见的症状包括腹胀、恶心或呕吐及梗阻。不明原因失血导致的缺铁性贫血在右侧结直肠癌中很常见。
结肠镜是诊断定位和提取活检病变最准确的检查。同时性结直肠癌，定义为在6个月内诊断出两种或两种以上不同的原发性肿瘤，3%—5%的患者出现正常肠道分隔，怀疑Lynch综合征或MUTYH相关息肉病。对于完整分期，患者应在手术切除或开始治疗前进行胸部、腹部和盆腔CT检查。
早期结肠癌
根据美国癌症联合委员会的定义，约37%的患者为Ⅰ-Ⅱ期疾病（T1-4N0M0），36%的患者为Ⅲ期疾病（T1-4N1-2M0）；Ⅱ期结肠癌患者的预期5年OS率为70%，Ⅲ期结肠癌患者的预期5年OS率为45%-65%。关键性Ⅲ期MOSAIC研究评价了Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌患者的6个月辅助化疗。该研究确定了以奥沙利铂为基础的化疗与5-氟尿嘧啶-亚叶酸钙相比，在Ⅲ期结肠癌患者中的3年无病生存期(DFS)获益（72.2% vs 65.3%；HR=0.76），最终获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准。由于缺乏有效数据，辅助化疗在所有Ⅱ期患者中的作用仍存在争议。MOSAIC研究者未发现辅助化疗对所有Ⅱ期疾病患者有益，但当按复发高危特征分层时，研究者注意到3年DFS分别改善82.1%和74.9%(HR=0.74)。迄今为止，Ⅱ期患者考虑辅助化疗仍然是讨论的问题。
一种新的方法是在结肠切除术前考虑新辅助化疗。Ⅲ期FOxTROT试验将T3-4N0-2M0结肠癌患者随机分配到术前改良FOLFOX加辅助化疗6周组与单纯辅助化疗组（2:1）。该研究目的是确定新辅助化疗后2年复发率降低25%的比例，把握度为80%，p<0.05。研究显示，新辅助化疗组与单纯辅助化疗组2年内残留病灶或复发减少的改善率分别为16.9%和21.5%（HR=0.72，p=0.037），相当于新辅助化疗的复发率降低了28%。相反，Ⅲ期OPTICAL试验提供了3个月的新辅助奥沙利铂化疗与标准辅助化疗，3年DFS无统计学差异。目前，新辅助治疗仍在探索阶段。
早期直肠癌
在过去十年中，非转移性直肠癌的管理变得越来越复杂。由于直肠癌位于腹膜反折下方，专门的盆腔MRI对于勾画肿瘤、直肠系膜筋膜和环周切缘至关重要。全直肠系膜切除术（TME）的手术方法已被广泛探索。已发现腹腔镜手术与开放性手术治疗局部复发、DFS和OS的结果具有相似性。与开腹手术相比，使用机器人手术并未显著降低转为开腹手术的风险。
历史上，新辅助放化疗一直是一种标准治疗，但可引起慢性肠和膀胱毒性，以及性功能障碍。因此，治疗策略的选择受肿瘤学和功能结局、肿瘤位置、括约肌保留和延迟手术可能性的影响。在实施标准化TME后，局部复发风险在阴性切缘（R0）时关注较少。因此，术前MRI显示环周切缘受疑似阳性的患者是新辅助放化疗治疗的最佳候选者。在历史上，TME后提供辅助化疗，但依从率适中。因此，正在探索纳入新辅助全身化疗以增加依从性、降低毒性和改善无远处转移生存期的新策略。
早期（T1-2N0）直肠癌是一个独特的实体，其中单独的TME可以导致极好的结果。然而，现在人们对全新辅助治疗和保留括约肌加或不加局部切除产生了兴趣，还有更多的研究正在开发中。相反，Ⅲ期PROSPECT试验（NCT01515787）确定了在中高度恶性肿瘤患者接受含奥沙利铂的新辅助化疗3个月后达到充分肿瘤缓解（定义为临床缓解率>20%）时不进行放疗的DFS的非劣效性。最后，探索了免疫检查点抑制在dMMR或MSI-H直肠癌（<5%）中的应用。有前景的早期单机构数据表明，在dMMR或MSI-H肿瘤中进行6个月的单药PD-1抑制剂可能会导致保肛的高临床完全缓解，目前正在多中心Ⅱ期试验（NCT05723562）中进行验证。
转移性结直肠癌
在过去十年中，转移性结直肠癌（mCRC）患者的预期寿命延长，中位OS为32-40个月，这可归因于有效的全身治疗、治疗选择、局部治疗选择和临床试验开发的新方法。对于手术不可切除的mCRC患者，预期5年OS率为15.6%。越来越多地采用保留实质的肝脏手术，使得重复手术干预成为可能。通过全身和局部方法的最佳整合，在一小部分mCRC患者中治愈是可行的。切除肝转移患者的预期5年OS率为35%-65%。也可以考虑局部消融技术（例如热消融或立体定向放射治疗），可能有助于DFS和OS延长。因此，多学科管理对于最佳结局的个体化治疗策略势在必行，每隔2～3个月复诊以确定肿瘤缓解程度。对于最初不可切除的转移灶，尚未证实切除原发性肿瘤可改善无症状患者的5年OS。在Ⅲ期SYNCHRONOUS试验中，患者被随机分配接受全身化疗或原发性肿瘤手术切除。结果显示OS无显著改善（18.6个月 vs 16.7个月）。
突出的研究问题
循环肿瘤DNA的作用
诊断性循环肿瘤DNA（ctDNA）分析的价值仍不确定。ctDNA血浆酶检测等技术正在开发中，目的是检测多种类型的癌症。然而，这些检测正有待验证，目前不推荐用于癌症筛查。ctDNA对微小残留疾病的潜在作用最初是在Ⅱ期结肠癌患者的手术切除后发现的，并与微小残留疾病和疾病复发的可能性相关。澳大利亚Ⅲ期动态试验表明，术后ctDNA引导的Ⅱ期结肠癌方法减少了辅助化疗的使用，而不影响无复发生存期。国际上正在进行的前瞻性Ⅲ期临床试验，包括CIRCULATE-美国（NCT05174169）、CIRCULATE-日本（包括3项临床试验：GALAXY、ALTER和VEGA）和DYNAMIC Ⅲ(ACTRN12617001566325)。这些试验旨在通过在微小残留病的基础上减少或强化治疗来阐明临床结局。
筛查无症状人群
研究表明，错误校正测序具有高特异性和令人鼓舞的灵敏度结果，这可能与蛋白质生物标志物、全基因组片段化模式和基于甲基化的ctDNA分析相结合。大型研究正在进行，结果有待研究。
其他讨论要点
EGFR再挑战
在小型非随机研究中，抗EGFR单抗再挑战在野生型RAS患者中显示出良好的初步结局。然而，继发性耐药基因组改变，如EGFR胞外结构域、BRAF基因和ERBB2、RAS或MET扩增也与疗效结局相关；因此，需要对更有可能从使用多种基因型的EGFR再挑战中获益的合格患者进行细化。需要进一步研究，以确定在该患者人群中通过ctDNA检测进行分子检测的最佳时机。
微生物组
大量证据表明，肠道微生物群与结肠直肠癌的发展有关。肠道微生物与宿主免疫系统相互作用，并影响抗肿瘤免疫反应。与健康个体相比，结直肠癌患者的细菌多样性降低，研究表明厚壁菌门、拟杆菌门、肠毒素脆弱拟杆菌和口腔厌氧菌核梭杆菌在结直肠癌中富集。然而，对于各菌株的功能、抗肿瘤免疫的作用机制以及对癌症治疗的治疗效果，目前尚不清楚。关于粪便微生物组移植（FMT）在黑色素瘤患者中克服耐药性的作用，已经有令人鼓舞的数据报道。然而，FMT的更广泛的作用尚不清楚。目前正在抗PD-1治疗初始耐药的MSI-H或dMMR mCRC患者中探索FMT（NCT04729322）。
EOCRC
尽管推测EOCRC患者更有可能患有遗传性综合征，但大多数EOCRC是散发性的，没有明显的原因。大约30%与家族史有关，但EOCRC的确切原因尚不清楚。早期的分析显示，EOCRC与平均发病的结直肠癌相比具有不同的临床病理特征，但其他研究发现分子改变没有差异。EOCRC的预后有争议：一些研究表明OS延长，而另一些研究表明OS缩短。
人工智能
人们对人工智能（AI）的使用及其对癌症治疗的影响越来越感兴趣。计算数据整合和综合可预测全身治疗的反应和患者预后。AI还可用于分子水平，例如基因组学、蛋白质组学、代谢组学和转录组学。AI目前正在用于结直肠癌筛查和提高腺瘤的检测。由于数据一致性和解释仍在进一步完善，因此仍需谨慎。FDA批准的用于临床肿瘤学的AI相关或AI相关装备医疗器械约有50种。
结论
结直肠癌仍然是全球常见的恶性肿瘤。通过筛查技术进行预防对降低其发病率至关重要，尤其是在发展中国家，预计发病率最高。由于缺乏统一的国际指南，结直肠癌筛查技术进一步复杂化。如果对足够比例的个体进行适当筛查，结直肠癌筛查可降低相关发病率并降低死亡率。由于年轻患者的发病率不断上升，越来越受到关注的是EOCRC的未知原因。
结直肠癌领域正在不断发展，而不仅仅是在新型治疗药物开发方面。在mCRC治疗中必须考虑独特的肿瘤特征：分子改变、是否存在微卫星不稳定性、解剖学原发肿瘤、既往治疗或肿瘤累及程度，以指导治疗决策。在直肠癌中，治疗顺序和考虑器官保留是至关重要的。在探索性水平上，ctDNA目前正被评估为早期和晚期结直肠癌的诊断工具，用于监测微小残留病、复发风险、耐药性以及动态变化，以确定治疗的强化。如果经过验证并被纳入标准实践，ctDNA将影响现有的监测指南。
[1].Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.
[2].Eng C, Yoshino T, Ruíz-García E, et al. Colorectal cancer. Lancet. 2024 Jul 20;404(10449):294-310.
[3].Morgan E, Arnold M, Gini A, et al. Global burden of colorectal cancer in 2020 and 2040: incidence and mortality estimates from GLOBOCAN. Gut. 2023 Feb;72(2):338-344.
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