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慢性髓性白血病最新综述（2025更新）：诊断与鉴别诊断

08月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性髓性白血病（CML）是一种骨髓增殖性肿瘤，年发病率为2例/10万，约占成人新诊断白血病病例的15%。据估计，2024年美国将有9280例新诊断CML病例，约1280例CML死亡病例（基于其当前的高发病率）。自2000年首款酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼问世以来，CML的年死亡率已从10%~20% 降至1%~2%。近期，MD安德森癌症中心Elias Jabbour和Hagop Kantarjian教授于American Journal of Hematology杂志发表的一篇综述中，详细阐述了CML的诊断、治疗和监测。本文主要整理CML诊断相关内容，以飨读者。

临床表现与分期

CML可分为三期：慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BP）。大多数患者（90%~95%）表现为CML-CP。

CML-CP的常见体征和症状是贫血和脾肿大。这些症状包括疲劳、体重减轻、乏力、易饱、左上腹饱胀或疼痛。罕见表现包括出血（与血小板计数低和/或血小板功能障碍有关）、血栓形成（与血小板增多和/或明显的白细胞增多有关）、痛风性关节炎（由尿酸水平升高引起）、前列腺增生（通常与明显的白细胞增多或血小板增多有关）、视网膜出血以及上消化道溃疡和出血（由嗜碱性粒细胞增多引起的组胺水平升高所致）。即使白细胞(WBC)计数超过100×10⁹/L，但白血病患者因白血病细胞淤积于肺部或脑血管而出现的白细胞增多症状（呼吸困难、嗜睡、丧失协调能力和意识模糊）并不常见。在20%~40%的患者中，脾肿大是最常见的体征。淋巴结病和皮肤或其他组织浸润罕见。如果出现，则可能是Ph阴性的CML或CML-AP/ BP。CML转化时头痛、骨痛、关节痛、脾梗死疼痛和发热更常见。

大多数患者在表现为BP之前就已进展为AP，但在历史上（TKIs出现之前），有20%的患者在没有AP预警信号的情况下突然进展为BP。这种可怕的BP突然进展在TKI治疗时代已极为罕见，大多发生在TKI治疗的前1~2年，通常在年轻患者中表现为淋巴样BP。此外，TKI治疗超过2年且达到完全细胞遗传学反应（CCyR）后，患者通常表现为细胞遗传学反应减弱（BCR::ABL1 转录本水平升高至>1%）、血液学反应减弱以及AP体征，作为BP进展的前兆。

CML-AP可能是隐匿性的，也可能表现为贫血加重、脾脏肿大和器官浸润。CML-BP表现为急性白血病（60%为髓细胞型，30%为淋巴细胞型，10%为巨核细胞型或未分化型），伴有成分症状恶化、出血、发热和感染。

临床诊断

典型CML的诊断较为简单，只需在不明原因的持续性白细胞增多（或偶尔出现血栓性白细胞增多）的情况下，通过常规细胞遗传学检查记录费城（Ph）染色体异常，即t(9;22)(q34;q11)，或通过荧光原位杂交（FISH）或分子研究记录与Ph相关的分子BCR::ABL1异常。

Ph染色体通常在100%的中期分裂象中存在，通常是唯一的异常。10%~15%的患者有额外的染色体异常（ACA），通常与费阳性细胞（克隆演化）共同出现，涉及8号染色体三体、17号等臂染色体、22q或double Ph额外丢失或其他。

90%的患者有典型的t(9;22);5%有变异易位，可以是简单的（涉及9号染色体和22号染色体以外的染色体；即，仍然是ABL1易位）或复杂的（涉及除9号和22号染色体之外的一条或多条染色体）。有Ph变异的患者对治疗的反应和预后与Ph阳性CML相似。约有2%~5%的患者表现为CML形态学特征，但细胞遗传学检查未发现Ph阳性。

骨髓穿刺适用于所有疑似CML的患者，因为它可以确诊（如细胞遗传学分析），并提供胚泡和嗜碱性粒细胞百分比分期所需的信息。基线细胞遗传学分析可检测出与相对较差预后相关的ACA，尤其是i(17)(q10)-7/del7q和3q26.2重排。基线逆转录酶聚合酶链反应可确定重排的具体类型，从而在评估对TKI治疗的反应时进行适当跟踪。BCR::ABL1的典型易位导致e13a2或e14a2转录本，产生p210肿瘤蛋白。约有1%的患者可能有e1a2/a3转录本，从而产生较短的p190肿瘤蛋白。约2%~5%的患者有p210 BCR::ABL1的e13a3 ore14a3变体，或e19a2转录本（p230）（罕见；CML病程轻微），常规检测可能会出现PCR假阴性。如果在诊断时不进行检测，就会造成患者在接受TKI治疗时可能完全处于MR状态的假象。

鉴别诊断

CML必须与类白血病反应相鉴别，后者通常会导致白细胞计数低于50×10⁹/L、毒性粒细胞空泡化以及粒细胞内Döhle体，无嗜碱性粒细胞增多，白细胞碱性磷酸酶（LAP）水平正常或升高。临床病史和体格检查一般都能提示类白血病反应的起源。皮质类固醇很少会引起中性粒细胞极度增多伴左移，但这种异常是短暂的，持续时间也很短。

CML可能更难与其他骨髓增殖性疾病或骨髓增生异常（MDS）综合征区分开来。伴有或不伴有骨髓纤维化的原发性骨髓增生症患者常伴有脾肿大、中性粒细胞增多和血小板增多。与铁缺乏相关的真性红细胞增多症，由于血红蛋白和红细胞压积值正常，可能会表现为白细胞增多和血小板增多。这类患者的LAP评分通常正常或升高，白细胞计数低于25×10⁹/L，且无Ph值异常。

有些患者可能表现出非典型的CML临床表现，其特征是常规核型或FISH检测不到Ph染色体，PCR检测不到BCR：：ABL1转录本。在这种情况下的鉴别诊断包括MDS/骨髓增生性肿瘤（MPN）和慢性髓单核细胞白血病。与Ph阳性CML患者相比，这些患者通常对TKI治疗无反应，且预后较差，中位生存期约为2~3年。下一代测序可以通过检测非ABL1突变来帮助完善诊断，从而区分这些病症。例如，在25%的非典型CML病例中发现了SETBP1基因突变，而SF3B1突变与带有环形铁粒幼细胞和显著血小板增多的MDS/MPN相关（MDS/MPN-RS-T；占50%-70%的病例），与SF3B1野生型病例（3.3年）相比，中位生存时间更长，为7年。此外，慢性中性粒细胞白血病或非典型CML患者出现CSF3R突变可能意味着对芦可替尼治疗的潜在敏感性，完全缓解率为50%~60%。

最大的诊断难点在于有脾肿大和白细胞增多但没有Ph染色体的患者。在某些患者中，尽管细胞遗传学模式正常或不典型，但仍可显示BCR::ABL1杂交基因。Ph阴性和BCR::ABL1阴性的患者被认为是Ph阴性CML或慢性粒单核细胞白血病。极少数患者会出现髓系增生，几乎只涉及中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞系。这些患者被描述为慢性中性粒细胞白血病、嗜酸性粒细胞白血病或嗜碱性粒细胞白血病，没有Ph染色体或BCR::ABL1基因的证据。在原发性血小板增多症中可以看到孤立的巨核细胞增生，伴有明显的血小板增多和脾大。偶尔出现具有原发性血小板增多症临床特征（血小板增多，但无白细胞增多）的患者可能患有CML；细胞遗传学和分子学研究显示Ph染色体、BCR::ABL1基因重排或两者同时存在，有助于做出适当的诊断和治疗。

参考文献

Jabbour E, Kantarjian H.Chronic myeloid leukemia: 2025 update on diagnosis, therapy, and monitoring.Am J Hematol . 2024 Aug 2. doi: 10.1002/ajh.27443.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda