乳腺癌是全球发病率第一的女性恶性肿瘤，治疗模式为手术为主的综合治疗。全乳切除术后放疗能够提高淋巴结阳性高危乳腺癌患者的局部区域控制率和生存率［1］。随着生存的改善，患者对于生活质量和美容效果的需求也日益增高，全乳切除术后乳房重建提升了患者的生存质量［2］。据美国国家癌症数据库统计，2004—2013年间，接受即刻乳房重建的患者占接受放疗患者的比例由13% 增长至33%［3］。但是即刻乳房重建给放疗带来很大的挑战：一方面，放疗会增加乳房重建术后并发症的风险；另一方面，重建手术后的胸壁轮廓需要采用复杂的放疗技术，重建乳房的外形和大小影响放疗计划，放疗技术细节的把控对即刻重建的美容效果非常重要［3-4］。因此，即刻乳房重建术后放疗需要考量重建并发症风险、放疗的靶区、剂量、技术和时机优化等问题，本文对这些临床医师所关注的热点问题的研究进展做一简述。
王明久, 王淑莲. 乳腺癌即刻乳房重建术后放疗的研究进展[J]. 中华放射肿瘤学杂志, 2024, 33(6): 567-571. DOI: 10.3760/cma.j.cn113030-20240207-00053.
乳房重建方式对放疗并发症的影响
重建类型的影响：
乳房重建类型可根据重建组织分为自体组织重建和假体重建。自体组织重建的美观程度高［5］。然而，对于具有自体组织供区缺乏、合并严重内科疾病无法耐受长时间手术等因素的患者，假体重建是一种行之有效的替代方案。假体重建包括一步法（即刻置入假体）和两步法（扩张器‐永久假体），假体重建具有可再次重建、减少手术时间、降低费用等优势［6］。
研究显示，放疗对自体组织重建的不良影响小于假体重建。Jagsi等［7］的前瞻性多中心研究入组了2247例乳房重建术后患者，27.7%接受放疗。在放疗患者中，自体重建的并发症风险显著低于假体重建（OR=0.47，P=0.007）；与未放疗相比，放疗增加了假体重建的并发症风险（OR=2.64，P<0.001）和2年重建失败率（18.7%∶3.7%），但未增加自体重建的并发症风险（OR=1.12，P=0.670）和2年重建失败率（1.0%∶2.4%）。这一结果与其他多中心研究［8-9］和meta分析［10］结果一致。此外，BREAST‐Q量表评估的患者满意度结果显示，自体组织重建未放疗组的满意度最高，其次为自体重建放疗和假体重建未放疗组，假体重建放疗组满意度最低［7］。
2022年全球乳房肿瘤整形联盟（Oncoplastic Breast Consortium，OPBC）专家小组给出的全乳切除重建术后放疗推荐中指出，鉴于自体重建比假体重建的放疗并发症低、患者报告的结果更优，拟放疗的患者优选自体重建［4］。
两阶段重建放疗时机的影响：
两阶段重建（即刻‐延迟重建）是指全乳切除时植入组织扩张器，后续再次手术植入永久假体。两阶段重建时，放疗在永久假体植入之前进行，也可以在永久假体植入之后进行，即存在放疗照射扩张器或照射永久假体两种方式。两种方式的选择需要考量放疗并发症风险和疗效影响，孰优孰劣尚无定论。
Santosa等［11］的前瞻性分析显示照射永久假体和组织扩张器的重建失败率以及主要并发症风险均无显著差异。美国麻省总院（Massachusetts General Hospital，MGH）的回顾性研究发现，与照射假体比，照射扩张器显著增加了并发症发生率（32.8%∶11.4%，P<0.001）和重建失败率（21.5%∶11.4%，P=0.025），多因素分析OR值分别为3.89和2.02［12］。近期，意大利多中心回顾性研究报道，照射扩张器比照射假体有较低的植入物取出率（12.8%∶27%），包膜挛缩率相仿（46.2%∶51.8%）［13］。2017年的一项meta纳入20项研究2348例患者，发现照射组织扩张器比照射永久假体会显著增加重建失败风险（20%∶13.4%，P=0.008），但降低了包膜挛缩的风险（24.5%∶49.4%，P=0.080）［14］。2022年的另一项荟萃分析纳入11个研究1447例重建术后放疗患者，同样显示照射扩张器比照射假体有较高的假体失败率（RR=1.75，P=0.040）和较低的包膜挛缩率（RR=0.47，P=0.003）［15］。
2022年OPBC专家小组强调假体重建不是放疗的绝对禁忌证，鉴于缺乏高级别证据，未针对假体植入时机作出专门推荐；提议外科和放疗团队合作评估重建手术和放疗整合的最佳时序和技术［4］。现有研究照射扩张器和照射假体的并发症风险无一致性结论，且各有利弊。临床上，一方面需要与患者沟通，另一方面，需要考量乳腺癌手术与放疗间隔不宜过长，对高危患者，应该避免因永久假体植入手术而推迟放疗。中国医学科学院肿瘤医院分析了前瞻性研究的584例全乳切除术后续贯化疗‐放疗的Ⅱ‐Ⅲ期乳腺癌患者，发现手术‐放疗间隔>210d，末次化疗‐放疗间隔>6周，显著增加远处转移风险，降低无瘤生存率和总生存率［16］。中国多中心回顾性研究显示，乳腺癌中位新辅助化疗4个周期、辅助化疗3个周期时，手术放疗间隔≤18周比>18周有更优的无瘤生存和总生存［17］。巴西的一项回顾性研究发现，新辅助化疗后术后无需辅助化疗的患者，术后8周内放疗显著改善无瘤生存和总生存［18］。
照射扩张器后，永久假体植入的手术时机推荐在放疗后6个月以上。一项前瞻性研究结果显示，放疗后6个月以后植入永久假体比6个月内植入能显著降低重建的失败率（22.4%∶7.7%，P=0.036）［19］。Fowble等［20］的研究发现，放疗与永久假体替换扩张器的时间间隔<3个月比≥3个月显著增加重建失败风险（OR=6.38，P=0.0397）。
重建术后胸壁放疗的靶区、剂量和技术
全乳切除+即刻乳房重建术后的放疗指征、照射范围与无重建者遵循相同的原则。有放疗指征的患者，需要照射患侧胸壁和高危淋巴引流区。鉴于胸壁做了乳房重建，其靶区、剂量和技术存在一些特殊性。
胸壁放疗靶区：
一项系统性分析纳入19个研究5764例重建后患者，4.7%出现胸壁复发。最常见的胸壁复发部位是皮肤皮下（75.8%），其次是胸壁（14.2%）和乳头乳晕复合体（10%）；81.4%的胸壁复发在原发肿瘤所在象限［21］。2019年，欧洲放射治疗与肿瘤学学会（European Society for Radio therapy and Oncology，ESTRO）针对假体重建提出了根据假体植入位置进行靶区勾画的指南，以更大程度地减少正常组织的照射：（1）对于胸大肌后假体植入的患者，如果肿瘤未侵犯乳房后筋膜，胸壁靶区只需要包括假体前的皮肤皮下和胸大肌；如果肿瘤位置深在或侵犯乳房后筋膜，胸壁靶区除了包括假体前的皮肤皮下和胸大肌，还需要包括术前胸大肌未覆盖的胸壁，如前锯肌。（2）对于胸大肌前假体植入的患者，胸壁靶区除了包括假体前的皮肤皮下和胸大肌外，有高危因素时（如pT3期、局部晚期乳腺癌新辅助化疗后未达病理完全缓解、肿瘤侵犯胸大肌或胸壁），还需要包括假体后的胸大肌和胸肌间［22］。2022年，韩国一项研究对该勾画指南进行了临床验证，纳入51例假体重建术后胸壁复发的患者（其中11%接受了术后放疗），分析65个复发病灶的位置与ESTRO推荐靶区的关系。胸肌后和胸肌前重建患者的57个和8个复发灶中，分别有93.0%和100%在ESTRO推荐靶区内，82.5%和87.5%在假体前面，研究结果支持ESTRO靶区勾画共识［23］。2023年，加拿大一项研究分析了按照ESTRO推荐靶区、避开假体后方胸壁进行放疗的30例患者，24%因为3‐4度包膜挛缩而行二次手术，美容效果优良率为66.5%，作者认为结果可以接受［24］。
剂量分割：
中国医学科学院肿瘤医院的Ⅲ期随机临床试验显示，全乳切除术后放疗采用中等剂量的大分割放疗（43.5 Gy分15次），其疗效不劣于常规分割放疗（50 Gy分25次），不良反应相仿［25］。该研究结果为全乳切除术后大分割放疗提供了首个Ⅰ类证据，但该研究排除了乳房重建患者。乳房重建术后大分割放疗尚无Ⅰ类证据，正在进行的Alliance A221505（RT CHARM）和FABREC Ⅲ期随机对照研究，比较重建术后大分割和常规分割放疗的重建并发症发生率或患者报告结果，大分割方案采用42.56 Gy分16次，结果将为重建术后中等剂量大分割放疗提供高级别证据。
回顾性研究显示，中等剂量大分割放疗并未增加乳房重建相关并发症风险，甚至并发症发生率更低。意大利一项研究放疗采用40 Gy分15次，照射假体和照射扩张器的重建失败率为6.7%∶12.9%，4度包膜挛缩发生率为14.3%∶3.9%，结果可以接受［26］。韩国一项研究显示，大分割放疗（40 Gy分15次）与常规分割放疗（50 Gy分25次）的假体包膜挛缩发生率无显著差异，但大分割放疗组的总体并发症的发生率显著低于常规分割放疗组（18.2%∶44.8%，P=0.012）［27］。韩国的一项多中心研究发现，放疗剂量与重建并发症风险之间存在剂量‐效应关系，2 Gy等效生物剂量每增加1 Gy的并发症风险OR值为1.58［28］。在保证疗效的基础上，2 Gy等效剂量减少的大分割放疗有可能降低乳房重建并发症风险。美国一项Ⅱ期前瞻性单臂研究中，大分割放疗采用胸壁+区域淋巴结36.63 Gy分11次，胸壁补量13.32 Gy分4次，放疗后重建失败率为28%［29］。
全乳切除术后切缘阳性或炎性乳腺癌患者，胸壁补量可能会进一步改善疗效，但重建术后胸壁补量需要额外权衡重建乳房的并发症风险。MGH的研究发现，胸壁或切口补量未增加重建失败率，但增加重建并发症风险（OR=2.12，P=0.033）［12］。
放疗技术：
重建术后放疗需要采用满足计划要求的技术，保证靶区接受所需的处方剂量、靶区内剂量均匀，并减少心肺的受照剂量。因为皮肤皮下是胸壁最常见的复发部位，考虑到摆位误差，照射野应该在皮肤方向适当外扩1~2cm，避免脱靶。根据所用照射技术的剂量建成区深度，胸壁表面垫适当次数的补偿物，保证皮肤皮下剂量，从而保证疗效。靶区内剂量均匀可减少重建并发症风险，美国一项研究发现，胸壁靶区内的高量体积大（如V107%处方剂量>11%），会增加总体重建并发症发生率（42%∶12%，P=0.03）［30］。
13家欧洲中心针对给定左右侧两个胸肌后假体植入术后的ESTRO推荐靶区，制定了35个放疗计划，照射胸壁和内乳区，对靶区覆盖度和危及器官剂量进行了分析。50%的计划使用野中野调强技术，25%使用容积弧形调强放射治疗（volum etric intensity modulated arc therapy，VMAT），其余25%使用逆向调强放射治疗、螺旋体层放射治疗（tomotherapy，TOMO）或开放野和VMAT混合技术。TOMO、VMAT计划有更好的靶区适形度、覆盖度，但危及器官的低剂量弥散范围大；野中野调强计划的低剂量弥散范围最小，但靶区适形度调节能力有限。最佳剂量分布应该是靶区覆盖与危及器官剂量的权衡妥协的结果，需要结合个体患者情况考量使用合适的放疗技术［31］。
质子用于重建术后放疗的经验不多。2023年，一项乳腺癌质子放疗的荟萃分析中，13项研究459例患者接受重建术后放疗，其假体失败率为19%［32］。MGH的研究发现，分别与未放疗相比，质子比光子照射有更高的包膜挛缩风险比（OR=15.3∶2.5）［33］。
术前放疗联合即刻乳房重建的研究进展
鉴于术后放疗增加重建并发症风险，而且即刻重建手术的手术相关并发症可能延迟术后放疗、影响疗效，术前放疗有可能避免上述问题。法国早年开展了术前放疗+即刻自体或假体乳房重建的研究，患者接受新辅助化疗、全乳±区域淋巴结放疗50 Gy分25次，然后手术。手术并发症发生率为20%~40%，晚期并发症发生率为26.2%（主要是假体并发症，发生率为23.6%），局部复发率为1%［34-35］。
2022年，英国PRADA前瞻性单臂研究探索了术前放疗+乳房自体重建的手术安全性。33例患者接受新辅助化疗、术前大分割放疗（40 Gy分15次或42.72 Gy分16次），2~6周后行全乳切除+自体重建。术后4周的宽度>1cm、需要敷料的伤口愈合不良发生率为12.1%，证明该方案安全可行［36］。一年随访结果显示，PRADA队列中美容优良率为93%，优于同期术后放疗患者［37］。但术前放疗的远期疗效和重建效果获益还需要进一步研究。
综上所述，即刻自体重建放疗比假体重建放疗更安全；两阶段重建时，最佳放疗时机尚无定论；根据假体植入位置进行靶区勾画是合理的选择；放疗首选常规剂量分割，中等剂量大分割模式可能有较好的安全性，但需要随机研究证据；需要结合患者情况个体化使用合适的放疗技术。术前放疗联合即刻乳房重建的获益，还需要更多的证据。
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