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告别"单兵作战"，生物标志物联合指导非小细胞肺癌免疫治疗

2024年08月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）为非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗带来重大突破，已成为驱动基因阴性晚期NSCLC的标准治疗。免疫具有应答持久的特点，但获益患者比例相对有限。为了尽量减少严重不良事件和治疗成本，迫切需要基于生物标志物的方法来识别无法从免疫治疗中获益的患者。

STK11、KEAP1和EGFR是NSCLC常见的基因突变，但他们在指导NSCLC免疫治疗中的临床价值存在争议，一些具有这些耐药生物标志物的患者仍表现出持久的免疫反应。肿瘤突变负荷（TMB）被认为是一种免疫检查点抑制剂治疗疗效的预测生物标记物，但单独依赖TMB不足以预测患者的预后。TMB与其他生物标志物联合使用可以提升预测的准确性，这也逐步成为共识。

假设在STK11、KEAP1 或 EGFR 突变患者中发生的（罕见）免疫反应主要局限于高TMB表达的患者，来自荷兰癌症研究所的研究人员对254例接受PD-L1抑制剂单药治疗的NSCLC患者进行了全面分析，包括75例接受全基因组测序（WGS）的发现队列和169例接受肿瘤-正常panel测序的独立验证队列。分别在低（<10 muts/Mb）或高（≥10 muts/Mb）TMB的情况下，评估STK11/KEAP1/EGFR突变对免疫治疗无应答的特异性。

75例IV期NSCLC患者采用免疫单药治疗（接受PD-1抑制剂72例，接受PD-L1抑制剂3例），并采用WGS分析（表1）。大多数患者在初始化疗后接受免疫作为二线治疗。75例患者中有64例（85%）吸烟，9例（14%）从不吸烟。腺癌是最常见的组织学亚型，占62.7%。57%的患者进行了PD-L1表达的常规诊断检测。其中，27例（47%）患者显示PD-L1低表达（PD-L1阳性肿瘤细胞<1%），16例（28%）患者显示PD-L1中等表达（PD-L1阳性1%-50%），14例（25%）患者PD-L1高表达（PD-L1阳性>50%）。根据RECIST v1.1标准，75例患者中有28例（37%）获得了持久临床获益（DCB，定义为客观缓解或持续>6个月的持久性疾病稳定）。

表1 患者基线特征

图片1.png

TMB作为一种独立的生物标志物特异性不足

分析发现，在发现队列，与TMB高表达的患者相比，TMB低表达的患者DCB率明显降低（分别为20%和66%；双侧Fisher精确检验P=0.000087；图1B）。与此一致的是，TMB低表达的患者PFS（HR 3.50，95%CI 1.96–6.24、P=0.000024，图1C）和OS（HR 3.80，95%CI 1.86-7.75；P=0.00025；图1D）显著缩短。由此可知，TMB与治疗结果密切相关，但TMB低表达患者中20%的DCB率限制了TMB作为一种独立的生物标志物的临床价值。因此，需要额外的生物标志物来补充TMB，以增强特异性，以识别无法从PD-（L）1抑制剂获益的NSCLC患者。

图片2.png 图1 在发现队列中，与免疫单药治疗结果相关的生物标志物

STK11/KEAP1/EGFR联合TMB可提高特异性

在发现队列中有18例患者具有克隆性、致病性的STK11突变，其中包括9例TMB低表达患者和9例TMB高表达患者。在TMB低表达伴STK11突变的患者中，没有患者（0%）获得DCB，而在TMB高表达伴STK11突变患者中，有7例（78%）获得了DCB（P=0.0023；图1F）。这些结果得到了生存分析的支持，在TMB低表达人群中，STK11突变与较短的PFS（HR 2.40；95%CI 1.11–5.17；P=0.026；图1G）和OS （HR 3.49；95%CI 1.53–5.17；P=0.0031）相关。而在TMB高表达人群中则并非如此。在TMB低表达或高表达的人群中，STK11突变与TMB没有相关性（TMB低表达：P=0.66；TMB高表达：P=0.37）。综上所述，这些数据表明STK11突变状态和TMB是互补的生物标志物。

同样，研究者继续分析了KEAP1和 EGFR 突变与TMB联合应用的特异性。在发现队列中有12例患者具有克隆性、致病性的KEAP1突变，在TMB低表达伴KEAP1突变的患者中，没有患者（0%）获得DCB，而在TMB高表达伴KEAP1突变患者中，有5例（100%）获得了DCB（P=0.0013；图1F）。生存分析证实，在TMB低表达人群中，KEAP1突变与较短的PFS显著相关（HR 2.57；95%CI 1.08–6.12；P=0.034；图1G），而在TMB高表达人群中则没有。在TMB低表达或高表达的人群中，KEAP1突变与TMB没有相关性（TMB低表达：P=0.22；TMB高表达：P=0.11）。

在发现队列中有4例患者存在已知的 EGFR突变。其中3例患者TMB低表达，没有一例从免疫治疗中获得DCB，而唯一的TMB高表达伴EGFR突变患者获得DCB。尽管数量较低，但TMB低表达人群中仍观察到EGFR突变与较短的PFS和OS显著相关（PFS：HR 4.21；95%CI 1.22–14.58；P=0.023；OS：HR 4.97；95%CI 1.44-17.1；P=0.011；图1G）。相比之下，TMB高表达伴EGFR突变的患者PFS和OS均超过1年，且在最后一次随访中仍在进行。

基于以上研究结果，研究者筛选出15例TMB低表达伴STK11、KEAP1或EGFR突变的患者，结果显示DCB率为0%，显著低于所有其他患者。与此同时，在验证队列中的分析与发现队列一致。

图片3.png 图2 在验证队列中，TMB和STK11/KEAP1/EGFR突变及其与免疫单药治疗结果的相关性

总而言之，这项发现和验证研究为我们展示了如何将NSCLC中免疫治疗的既定生物标志物有效地结合在一起，以识别免疫耐药患者的特异性。TMB低表达伴STK11/KEAP1/EGFR突变患者的超低DCB率表明，在这一人群中停止免疫单药治疗可能是安全的，需要前瞻性、随机对照研究来证实这一点。

审批编号：CN-139916
过期日期：2024-8-31

参考文献

Joris van de Haar, et al.Combining Genomic Biomarkers to Guide Immunotherapy in Non–Small Cell Lung Cancer.Clin Cancer Re.s2024 Apr 1;30(7):1307-1318. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-4027. PMID: 38300729; PMCID: PMC10982639.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy

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